|
|
Trasportatori del glucosio |
|||||
|
Molecola del Mese di Aprile 2017 I trasportatori del glucosio fanno passare le molecole di glucosio, una alla volta, attraverso la membrana cellulare  IntroduzioneIl glucosio è la molecola che fornisce energia alla maggior parte degli organismi. Le piante lo sintetizzano attraverso la fotosintesi sfruttando l'energia del sole, lo immagazzinano come amido e poi lo usano sia per ricavarne energia, che per sintetizzare altre biomolecole a cominciare dalla cellulosa. Noi non siamo in grado di produrre glucosio da soli, ma dobbiamo assumerlo con la dieta. Dalla sua degradazione, che inizia con la glicolisi, ricaviamo l'energia per tutti i processi cellulari, per questo è indispensabile fornire continuamente glucosio a tutte le cellule del nostro corpo. Il glucosio arriva alle cellule attraverso il sangue, ma ha comunque bisogno di specifici trasportatori per attraversare la membrana cellulare. Cambiare forma I trasportatori di glucosio gestiscono il traffico di glucosio attraverso la membrana cellulare. Agiscono cambiando alternativamente forma. Prima il trasportatore ha un'apertura rivolta verso l'esterno che può raccogliere una molecola di glucosio. Poi cambia forma e si apre verso l'interno rilasciando la molecola di glucosio nella cellula. Di solito, i trasportatori di glucosio agiscono in modo passivo: dato che il glucosio è rapidamente fosforilato nella prima delle reazioni della glicolisi, la maggiore concentrazione di glucosio nel sangue favorisce il trasporto del glucosio verso la cellula. Nella figura qui sopra si vedono due trasportatori di glucosio: sulla sinistra, GLUT3 (file PDB 4zwc) è nella forma aperta verso l'esterno della cellula, sulla destra, GLUT1 (file PDB 4pyp) è nella forma aperta verso l'interno. Trasportatori specializzati Nel genoma umano sono codificati 14 diversi trasportatori che trasportano glucosio e altri zuccheri nei diversi tipi di cellule. GLUT1 realizza il trasporto della quantità basale di glucosio ed è molto comune nei globuli rossi. GLUT2 aiuta a controllare il flusso di glucosio in ingresso e in uscita dalle cellule del fegato, le cellule beta del pancreas lo usano per monitorare il livello di glucosio nel sangue rilasciando insulina quando il livello sale. GLUT3 è una forma che lavora bene anche quando i livelli di glucosio sono bassi, per questo è usato dalle cellule nervose nel cervello che richiedono un continuo apporto di glucosio, GLUT4 è attivato dall'insulina ed è usato dalle cellule del tessuto adiposo e muscolare per acquisire glucosio dopo i pasti. Complicazioni del diabete Quando mangiamo, l'insulina viene rilasciata nel sangue per informare le cellule che il glucosio è disponibile. In risposta, le cellule del tessuto adiposo e muscolare muovono molti trasportatori GUT4 verso la membrana cellulare per far entrare glucosio mentre questo è abbondante. Nelle persone che soffrono di diabete di tipo II, però, le cellule diventano resistenti all'azione dell'insulina. Una conseguenza è che una minor quantità di GLUT4 viene portato nelle membrane delle cellule muscolari dopo i pasti e quindi meno glucosio viene assorbito dal sangue. Questo produce livelli pericolosamente alti di glucosio nel sangue perchè sono proprio le cellule muscolari che ne consumano la maggior parte.  Facilitatori
maggioriLa famiglia di proteine GLUT fa parte di un più vasto gruppo di trasportatori di membrana chiamato superfamiglia dei facilitatori maggiori. Questi utilizzano tutti lo stesso meccanismo d'azione con due domini che oscillano avanti e indietro per trasportare molecole attraverso la membrana. Molti, tuttavia, trasportano contemporaneamente due molecole diverse, utilizzando lo spostamento di una molecola, spinta da un forte gradiente di concentrazione, per forzare il trasporto della seconda molecola. Per esempio, l'enzima batterico lattosio permeasi, mostrato qui a fianco sulla sinistra (file PDB 1pv6), usa un gradiente di ioni idrogeno per spingere il trasporto di lattosio nella cellula. Entrambe le molecole si muovono nella stessa direzione ed entrano nella cellula, per questo LacY è chiamato simporto. D'altra parte GLPT, mostrato qui a fianco sulla destra (file PDB 1pw4), è un antiporto che usa un gradiente di ioni fosfato per pompare glicerolo-3-fosfato nella direzione opposta. Esplorando la struttura Qui sotto a sinistra e al centro è mostrato GLUT5, un trasportatore di fruttosio che è stato colto sia nello stato aperto verso l'esterno (file PDB 4ybq) che in quello verso l'interno (file PDB 4yb9). Qui sotto a destra è mostrato GLUT1 (file PDB 5eqi) un trasportatore di glucosio colto mentre forma un complesso con l'inibitore citocalasina B (in verde) che congela il trasportatore nello stato aperto verso l'interno e quindi blocca il trasporto.  L'inibizione indesiderata dei trasportatori del glucosio è importante in medicina. Per esempio gli inibitori della HIV proteasi bloccano l'azione di GLUT4 e producono effetti collaterali durante il trattamento farmacologico. Spunti per ulteriori esplorazioni Molte strutture di questo tipo di trasportatori sono disponibili negli archivi PDB, prova a cercare “major facilitator” per trovarne alcuni. Quando cercate queste proteine o altre proteine di membrana, potete evidenziare la porzione immersa nella membrana esaminando la superficie molecolare e colorandola in base alla sua idrofobicità.  Bibliografia5eqi: K Kapoor, JS Finer-Moore, BP Pedersen, L Caboni, A Waight, RC Hillig, P Bringmann, I Heisler, T Muller, H Siebeneicher & RM Stroud (2016) Mechanism of inhibition of human glucose transporter GLUT1 is conserved between cytochalasin B and phenyalanine amides. Proceedings of the National Academy of Science USA 113, 4711-4716. EM Quistgaard, C Low, F Guettou & P Norlund (2016) Understanding transport by the major facilitator superfamily (MFS): structures pave the way. Nature Reviews Molecular Cell Biology 17, 123-132. 4zwc: D Deng, PC Sun, CY Yan, M Ke, X Jiang, L Xiong, W Ren, K Hirata, M Yamamoto, S Fan & N Yan (2015) Molecular basis of ligand recognition and transport by glucose transporters. Nature 526, 391-396. 4yb9, 4ybq: N Nomura, G Verdon, HJ Kang, T Shimamura, Y Nomura, Y Sonoda, SA Hussien, AA Qureshi, M Coincon, Y Sato, H Abe, Y Nakada-Nakura, T Hino, T Arakawa, O Kusano-Arai, H Iwanari, T Murata, T Kobayashi, T Hamakubo, M Kasahara, S Iwata & D Drew (2015) Structure and mechanism of the mammalian fructose transporter GLUT5. Nature 526, 397-401. 4pyp: D Deng, C Xu, PC Sun, JP Wu, CY Yan, MX Hu & N Yan (2014) Crystal structure of the human glucose transporter GLUT1. Nature 510, 121-125. M Mueckler, B Thorens (2013) The SLC2 (GLUT) family of membrane transporters. Molecular Aspects of Medicine 34, 121-138. JS Bogan (2012) Regulation of glucose transporter translocation in health and diabetes. Annual Review of Biochemistry 81, 507-532. 1pv6: J Abramson, I Smirnova, V Kasho, G Verner, HR Kaback & S Iwata (2003) Structure and mechanism of the lactose permease of Escherichia coli. Science 301, 610-615. 1pw4: Y Huang, MJ Lemieux, J Song, M Auer & DN Wang (2003) Structure and mechanism of the glycerol-3-phosphate transporter from Escherichia coli. Science 301, 616-620.
|
||||||
|
|
||||||
