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Desametasone e |
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Molecola del mese di giugno 2021 Un vecchio farmaco antiinfiammatorio fornisce una nuova via per combattere la pandemia da COVID-19 (Jenna Abyad, Tanvi Banota, Zachary Fritz and Alexandria Lo)  Combattere
il COVID-19I farmaci glucocorticoidi sono usati da tempo per il trattamento di malattie infiammatorie e autoimmuni e recentemente sono stati usati anche per trattare pazienti malati gravemente di COVID-19. Il COVID-19 nella maggior parte dei casi produce solo sintomi lievi come una normale influenza, ma talvolta progredisce rapidamente producendo mancanza di respiro e complicazioni importanti multi organo. Nei pazienti che si ammalano in modo serio si verifica una tempesta di citochine perché il loro organismo non è più in grado di controllare la risposta infiammatoria al coronavirus e la produzione eccessiva di citochine (proteine che mediano la risposta infiammatoria) provoca ulteriori complicazioni. Trial clinici hanno dimostrato che la somministrazione di piccole dosi di desametasone, un farmaco antiinfiammatorio che si lega ai recettori dei glucocorticoidi, può ridurre la mortalità del 28% nei pazienti di COVID-19 ospedalizzati. Recettore in azione Il recettore dei glucocorticoidi (come quello degli estrogeni) appartiene alla famiglia dei recettori nucleari. E' costituito di tre parti: un dominio che accoglie il legando, un dominio che si lega al DNA e un dominio di trans attivazione. Nell'uomo, il legando più abbondante per questo recettore è il cortisolo, un ormone dello stress chiamato anche idrossicortisone. Quando il recettore si lega al cortisolo, cambia conformazione e migra dal citoplasma al nucleo. Nel nucleo si lega ad alcune sequenze bersaglio nel DNA e così influenza l'espressione di quei geni. Il recettrore dei glicocorticoidi può anche interagire con dei co-attivatori (in arancione nella figura qui sopra) per modulare in modo fine l'espressione dei geni. Poiché il recettore è formato da più domini connessi da segmenti proteici flessibili (mostrati con pallini), le strutture dei vari domini sono state determinate separatamente. Il dominio che accoglie il legando desametasone è stato preso dal file PDB 1m2z, il dominio che lega il DNA ed un tratto di DNA (viola) è stato preso dal file PDB 1glu. Il dominio di trans attivazione, invece, non è mostrato in figura. Tutti questi domini lavorano insieme per trasmettere al DNA il messaggio portato dal cortisolo. Troppa infiammazione La struttura del desametasone è molto simile a quella del cortisolo naturale. Questo consente al desametasone di legarsi fortemente al recettore dei glucocorticoidi provocando l'attivazione dei geni corrispondenti e quindi spegnendo l'infiammazione nel corpo. Questa attività ha reso il desametasone particolarmente efficace nella cura dei sintomi gravi da COVID-19 perché il danno causato dal coronavirus non è provocato solo dal virus in sé, ma anche dall'infiammazione incontrollata. Gli effetti antiinfiammatori del desametasone, però, possono essere addirittura dannosi se il farmaco è somministrato nel momento sbagliato, cioè a pazienti che non hanno un'insufficienza respiratoria in atto. Nelle prime fasi dell'infezione da COVID-19, infatti, il corpo deve mobilitare il sistema immunitario per combattere il virus. Il trattamento del COVID-19 con desametasone in malati che hanno solo una forma lieve della malattia, può peggiorare il quadro clinico invece di migliorarlo.  Dosaggio
complicatoCome molti altri farmaci ed ormoni, il desametasone è trasportato nel corpo dalla siero-albumina, la proteina più abbondante nel plasma sanguigno. Nella figura qui a fianco si vede la siero-albumuna di cavallo legata al desametasone (blu) (file PDB 6xk0). Vi sono però fattori legati a questa proteina che complicano la sicurezza e l'efficacia della somministrazione di desametasone nel trattamento dell'infiammazione da COVID-19. Nei pazienti diabetici, per esempio, un amminoacido importante della proteina è spesso legato al glucosio da un processo chiamato glicazione (che compromette la funzionalità di molte proteine nei diabetici) e questo impedisce al farmaco di legarsi alla sieroalbumina. Inoltre alcuni antidolorifici come l'ibuprofene e altri FANS competono per lo stesso sito di legame nella siero-albumina e quindi, se assunti contemporaneamente al desametasone, ne compromettono il trasporto. Infine, i fattori di rischio per il COVID-19 come le patologie epatiche, la malnutrizione e l'età avanzata o persino lo stesso virus possono abbassare il livello di sieroalbumina nel sangue. Queste complicazioni rendono difficile per i medici la stima della quantità nel sangue di desametasone libero e legato. Questo aumenta il rischio di tossicità, di effetti collaterali o di minor efficacia del farmaco. Esplorando la struttura  Un
recettore per due legandiNelle due immagini qui a fianco si vede il dominio che accoglie il legando nel recettore dei glucocorticoidi. Sulla sinistra è legato il desametasone (file PDB 1m2z). Sulla destra è legato il cortisolo (file PDB 4p6x). Questi due legandi hanno una struttura molto simile e si legano nella stessa tasca del recettore. I legandi sono mostrati con sfere colorate a seconda del tipo di atomo, mentre il recettore è mostrato con un nastro verde. Spunti per ulteriori esplorazioni Per esaminare una citochina prodotta in risposta ad un'infezione virale, vedi la molecola del mese 8/2010 Interferone. Per approfondire la conoscenza del Coronavirus, vedi le molecole del mese 2/2020 Coronavirus proteasi , 6/2020 Proteina spike, e 9/2020 RNA polimerasi RNA dipendente. Per esaminare altri recettori nucleari simili a quello dei glucocorticoidi, visita la molecola del mese 9/2003 Recettore degli estrogeni e quella del 11/2012 Recettore della vitamina D.  Bibliografia6xk0: Shabalin, I.G., Czub, M.P., Majorek, K.A., Brzezinski, D., Grabowski, M., Cooper, D.R., Panasiuk, M., Chruszcz, M., Minor, W. (2020) Molecular determinants of vascular transport of dexamethasone in COVID-19 therapy. IUCrJ 7: 1048-1058. 4p6x: He, Y., Yi, W., Suino-Powell, K., Zhou, X.E., Tolbert, W.D., Tang, X., Yang, J., Yang, H., Shi, J., Hou, L., Jiang, H., Melcher, L., Xu, H.E. (2014) Structures and mechanism for the design of highly potent glucocorticoids. Cell Res. 24: 713-726. 1glu: Luisi, B.F., Xu, W.X., Otwinoswki, Z., Freedman, L.P., Yamamoto, K.R., Sigler, P.B. (1991) Crystallographic analysis of the interaction of the glucocorticoid receptor with DNA. Nature 352: 497-505. 4k2c: Wang, Y., Yu, H., Shi, X., Luo, Z., Lin, D., Huang, M. (2013) Structural mechanism of ring-opening reaction of glucose by human serum albumin. J Biol Chem 288: 15980-15987. 1m2z: Bledsoe, R.B., Montana, V.G., Stanley, T.B., Delves, C.J., Apolito, C. J., Mckee, D.D., Consler, T.G., Parks, D.J., Stewart, E.L., Wilson, T.M., Lambert, M.H., Moore, J.T., Pearce, K.H., Xu, H.E. (2002) Cell 110: 93-105. Vandevyer, S., Dejager, L., Libert, C. (2014) Comprehensive Overview of the Structure and Regulation of the Glucocorticoid Receptor. Endocrine Rev 35(4): 671-693. Oakley, RH., Cidlowski, JA. (2013) The biology of the glucocorticoid receptor: New signaling mechanisms in health and disease. J Allergy Clin Immunol 132(5): 1033-44. Busillo, JM., Cidlowski, JA. (2013) The five Rs of glucocorticoid action during inflammation: ready, reinforce, repress, resolve, and restore. Trends Endocrinol Metab 24(3): 109-119. Chatterjee, K., Wu, CP., Bhardwaj, A., & Siuba, M. (2020) Steroids in COVID-19: An overview. Cleve Clinic J Med. doi: 10.3949/ccjm.87a.ccc05. Epub ahead of print. Jenkins, B.D., Pullen, C.B., Darimont, B.D. (2001) Novel glucocorticoid receptor coactivator effector mechanisms. Trends Endocrinol Metab. 12(3):122-126. Bledsoe, R.B., Montana, V.G., Stanley, T.B., Delves, C.J., Apolito, C. J., Mckee, D.D., Consler, T.G., Parks, D.J., Stewart, E.L., Wilson, T.M., Lambert, M.H., Moore, J.T., Pearce, K.H., Xu, H.E. (2002) Cell 110: 93-105. He, Y., Yi, W., Suino-Powell, K., Zhou, X.E., Tolbert, W.D., Tang, X., Yang, J., Yang, H., Shi, J., Hou, L., Jiang, H., Melcher, L., Xu, H.E. (2014) Structures and mechanism for the design of highly potent glucocorticoids. Cell Res. 24: 713-726. Luisi, B.F., Xu, W.X., Otwinoswki, Z., Freedman, L.P., Yamamoto, K.R., Sigler, P.B. (1991) Crystallographic analysis of the interaction of the glucocorticoid receptor with DNA. Nature 352: 497-505. Shabalin, I.G., Czub, M.P., Majorek, K.A., Brzezinski, D., Grabowski, M., Cooper, D.R., Panasiuk, M., Chruszcz, M., Minor, W. (2020) Molecular determinants of vascular transport of dexamethasone in COVID-19 therapy. IUCrJ 7: 1048-1058.
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