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Nicotina, dipendenza e cancro |
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Molecola del mese di maggio 2022 La nicotina provoca dipendenza interagendo con recettori del cervello  Nicotina
e dipendenzaIl fumo di sigaretta, sia elettronica che convenzionale, rappresenta un serio problema per la salute specialmente tra i giovani. L'abitudine al fumo porta ad un'esposizione cronica a sostanze chimiche pericolose e causa milioni di morti ogni anno nel mondo. La nicotina è il principale alcaloide del tabacco. Anche se la nicotina non è presente naturalmente nel nostro organismo, si lega al recettore dell'acetilcolina nel cervello e attiva il sistema di ricompensa nel sistema nervoso centrale. Questo sistema induce i fumatori a continuare ad assumere nicotina e porta alla dipendenza. Una chiave alternativa I recettori nicotinici dell'acetilcolina sono grandi molecole a forma di imbuto che hanno un canale ionico al centro come si vede nell'immagine qui a fianco (file PDB 6pv7). Uno specifico neurotrasmettitore chiamato acetilcolina funziona da chiave per aprire questo canale ionico. Una volta aperto, il canale consente il passaggio di ioni sodio, calcio e potassio e così trasforma il segnale chimico degli ioni che attraversano la membrana in un segnale elettrico. La nicotina sia quella assunta col fumo tradizionale che col vapore agisce come una chiave alternativa per aprire questi canali, e da questo fatto deriva il nome di recettori nicotinici dell'acetilcolina. Costruire il recettore Nelle nostre cellule i recettori nicotinici dell'acetilcolina sono pentamerici, cioè sono costituiti da cinque subunità. Ci sono 16 tipi diversi di subunità di questo recettore che si possono combinare in migliaia di modi diversi per costruire il recettore pentamerico. A seconda della combinazione di diverse subunità in un certo recettore, ci sono differenze nell'affinità del legame per la nicotina e nella risposta che si genera. Studi genetici condotti sull'uomo e sui topi esposti alla nicotina hanno dimostrato che alcune combinazioni di subunità portano ad una maggiore predisposizione alla dipendenza da nicotina e a sintomi più severi di astinenza. Le strutture di alcuni tipi di recettori nicotinici dell'acetilcolina ci possono aiutare a capire come le differenti combinazioni di subunità interagiscono con le molecole di acetilcolina e di nicotina.  Detossificazione
e cancroCome per la maggior parte dei farmaci, gli effetti della nicotina svaniscono quando viene degradata da speciali enzimi che la rendono più solubile per eliminarla con l'urina. Il citocromo P450 (mdm 10-2006) è l'enzima principale che metabolizza e detossifica la nicotina. Talvolta, però, il citocromo P450 può avere effetti pericolosi. Per esempio, può ossidare una nitrosammina, la NNK (Nicotine-derived Nitrosammine Ketone), una molecola cancerogena che deriva dalla degradazione della nicotina col calore. La NNK ossidata può rilasciare una specie molto reattiva che può reagire col DNA e causare mutazioni nei geni correlati al cancro. L'introduzione continua di nicotina e NNK col fumo , coi vapori o con altri prodotti che le contengono, espone le persone a pericolose molecole cancerogene che possono portare, nel tempo, allo sviluppo di tumori. 
. . . . . . . . . .   Esplorando
la strutturaIl citocromo P450 realizza il processo di eliminazione della nicotina aggiungendo un atomo di ossigeno e trasformandola in cotinina, una molecola meno tossica della nicotina e più solubile in acqua. 
Con una reazione simile, l'enzima P450 trasforma anche la NNK liberando
acido nitroso, la molecola che può provocare il cancro.Il gruppo eme di questi enzimi ha un ruolo centrale in entrambe le reazioni. La nicotina e la NNK si legano nello stesso posto come si vede dalle figure qui a fianco ottenute dei file PDB 4ejj e 4ejh. Spunti per ulteriori esplorazioni Esplora la struttura chimica di nicotina e NNK nella ligand library nel sito RCSB  BibliografiaBonner, E., Chang, Y., Christie, E., Colvin, V., Cunningham, B., Elson, D., Ghetu, C., Huizenga, J., Hutton, S. J., Kolluri, S. K., Maggio, S., Moran, I., Parker, B., Rericha, Y., Rivera, B. N., Samon, S., Schwichtenberg, T., Shankar, P., Simonich, M. T., Wilson, L. B., and Tanguay, R. L. (2021) The chemistry and toxicology of vaping. Pharmacological Therapy 225, 107837. Wittenberg, R. E., Wolfman, S. L., De Biasi, M., and Dani J. A. (2020) Nicotinic acetylcholine receptors and nicotine addiction: A brief introduction. Neuropharmacology 177, 108256. 6pv7: Gharpure, A., Teng, J., Zhuang, Y., Noviello, C. M., Walsh, Jr., R. M., Cabuco, R., Howard, R. J., Zaveri, N. T., Lindahl, E., and Hibbs, R. E. (2019) Agonist selectivity and ion permeation in the ?3?4 ganglionic nicotinic receptor. Neuron 104, 501-511. Dani J. A. (2015) Neuronal nicotinic acetylcholine receptor structure and function and response to nicotine. International Review of Neurobiology 124, 3-19. Xue, J., Yang, S., and Seng S. (2014) Mechanisms of cancer induction by tobacco-specific NNK and NNN. Cancers 6, 1138-1156. 4ejh, 4ejj: DeVore, N. M. and Scott, E. E. (2012) Nicotine and 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone binding and access channel in human cytochrome P450 2A6 and 2A13 enzymes. Journal of Biological Chemistry 287, 26576-26585. Dani, J. A. and Bertrand, D. (2007) Nicotinic acetylcholine receptors and nicotinic cholinergic mechanisms of the central nervous system. Annual Review of Pharmacology and Toxicology 47, 699-729. |
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