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Soppressore di tumore p53 |
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Molecola del mese di luglio 2002 Il soppressore di tumore p53 protegge il nostro corpo dai danni al DNA e dal cancro  Guardiano
della cellula Le nostre cellule devono affrontare diversi tipi di aggressioni, le più pericolose vengono da sostanze chimiche, virus, e radiazioni ionizzanti. Se le cellule sono danneggiate in punti sensibili da questi aggressori, gli effetti possono essere disastrosi. Per esempio, se sono danneggiati importanti elementi di regolazione, i normali controlli sulla crescita cellulare possono essere bloccati e la cellula si moltiplicherà rapidamente e formerà un tumore. Il soppressore di tumore p53 è una delle nostre difese contro questo tipo di danni. Il soppressore di tumore p53 normalmente è presente in minima quantità, ma quando viene rilevato un danno al DNA, i livelli di p53 aumentano ed iniziano le misure di protezione. Il p53 si lega a molti siti di regolazione nel genoma e comincia la produzione di proteine che fermano la divisione della cellula fino a che il danno non è riparato. D'altra parte, se il danno è troppo grave, il p53 inizia il processo di morte cellulare programmata, o apoptosi, che spinge la cellula a suicidarsi, rimuovendo permanentemente il danno. Struttura ottenuta per parti Il soppressore di tumore p53 è una molecola flessibile composta di quattro catene proteiche identiche. Le molecole flessibili sono difficili da studiare con la cristallografia a raggi X perché non formano cristalli ordinati e, se anche cristallizzano, le immagini sperimentali sono spesso indistinte. Per questo motivo, p53 è stato studiato per parti, rimuovendo le regioni flessibili e determinando la struttura delle porzioni che formano strutture stabili. Sono state studiate tre di queste porzioni globulari compatte, chiamate "domini". La prima porzione stabile, al centro di p53, è un dominio di tetramerizzazione (file PDB 1olg) che tiene insieme quattro catene flessibili. La seconda porzione stabile è costituita da quattro grandi domini in grado di legare il DNA (file PDB 1tup) che sono legati alle quattro catene lunghe e flessibili. Questi domini sono ricchi di arginina (basica e positiva) che interagisce con il DNA (acido e negativo) e riconoscono specifici siti di regolazione sul DNA. La terza porzione stabile è costituita da quattro domini di transattivazione (file PDB 1ycq) che si trovano quasi alla fine di ogni braccio e attivano l'apparato di lettura del DNA. p53 e cancro Come potete immaginare dal suo nome, il soppressore di tumore p53 ha un ruolo centrale nella protezione del vostro corpo dal cancro. In generale, le cellule cancerose contengono due tipi di mutazioni: le prime sono mutazioni che provocano la crescita e la moltiplicazione incontrollata delle cellule, le seconde sono mutazioni che disattivano le normali difese che proteggono contro la crescita innaturale. Il p53 rientra in questa seconda categoria e mutazioni nel gene che codifica per il p53 sono state trovate in circa la metà dei casi di cancro umano. La maggior parte di queste sono mutazioni disattivanti, che cambiano le informazioni nel DNA e inducono la cellula a costruire p53 errato, sostituendo un amminoacido con un altro in un punto della catena proteica. In questi mutanti, la normale funzione del p53 è bloccata, e la proteina è incapace di fermare la moltiplicazione della cellula danneggiata. Se la cellula ha anche altre mutazioni che provocano la crescita incontrollata, la cellula si trasformerà in un tumore.  Abbracciare
il DNA Il soppressore di tumore p53 si lega al DNA usando tutte e quattro le sue braccia. Il tipico sito di legame sul DNA è composto di tre parti: uno specifico sito di legame per due domini del p53, un tratto di catena di lunghezza variabile da 0 a 13 paia di basi, ed un secondo sito specifico di legame per gli altri due domini del p53. Nelle figura mostrata qui a fianco (costruita usando tre diversi file PDB 1tup, 1olg e 1ycq), due domini del p53 sono legati nella parte superiore del filamento di DNA e due sono legati ad un sito identico più in basso. Il dominio di tetramerizzazione è dietro all'elica e tiene insieme le quattro le catene. I quattro domini di transattivazione sporgono e sono pronti ad attivare proteine coinvolte nel leggere il DNA. Le catene flessibili, che costituiscono le quattro braccia, permettono al p53 di legarsi a molte varianti del sito di legame, permettendogli di regolare la trascrizione in molti punti nel genoma. Esplorando la struttura La maggior parte delle mutazioni del p53 che provocano il cancro si trovano nel dominio che lega il DNA. Nella figura qui sotto (file PDB 1tup) sono illustrate le mutazioni più comuni. Questa struttura include tre copie del dominio di legame del DNA, ma qui ne è illustrata una sola, la catena B. Le mutazioni si trovano all'interno e vicino alla faccia della proteina che lega il DNA. La mutazione più comune cambia l'arginina 248. Notate che essa si inserisce nella fenditura minore del DNA (in alto), formando un'interazione molto stabile. Quando viene cambiata con un altro amminoacido, questa interazione è persa. Gli altri siti importanti di mutazione comprendono i residui di arginina 175, 249, 273 e 282, e la glicina 245. Alcuni di questi entrano direttamente in contatto con il DNA, mentre altri mantengono nella corretta posizione altri amminoacidi che legano il DNA. Nella figura qui sotto sono mostrate oltre all'arginina 248, altre due arginine che interagiscono direttamente col DNA. . .  La forma compatta del dominio che lega il DNA è assicurata anche dalla struttura a dita di zinco (mdm 3/2007) che si vede sullo sfondo nella figura qui sopra. Questa struttura è mostrata nella figura qui sotto in primo piano. Uno ione zinco (verde) lega strettamente attorno a sè tre cisteine (sul loro atomi di zolfo giallo) ed una istidina (su un atomo di azoto blu). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
 BibliografiaB. Vogelstein, D. Lane, A.J. Levine (2000): Surfing the p53 network. Nature 408, pp. 307-310.
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