Ridondanza
In questo complesso sistema di segnalazione vi sono molte proteine che svolgono gli stessi compiti. I ricercatori hanno scoperto centinaia di proteine tirosina chinasi, molte delle quali sono quasi identiche alla Src. Infatti, quando l'azione della proteina Src viene bloccata in animali di laboratorio, non si osserva quasi nessun effetto. Altre proteine simili sono in grado di sostituire la sua funzione perduta come la proteina Hck (file PDB 2hck) e la proteina Abl (file PDB 1opl). Queste proteine gestiscono grandi flussi di messaggi perchè noi viviamo, cresciamo, e guariamo secondo un programma molto complesso. In molti casi, una minore attività di una di queste proteine ha effetti modesti, ma se, al contrario, diventa troppo attiva, il risultato può essere un disastro.

Oncogene Src
Il tratto di DNA che codifica per la proteina Src è classificato come oncogene, perché è coinvolto direttamente nello sviluppo del cancro. L'oncogene Src è stato scoperto proprio a causa di questo collegamento con il cancro. I ricercatori hanno scoperto che il virus del sarcoma di Rous, che provoca tumori nei polli, inietta una proteina simile alla forma normale di Src, chiamata v-Src (Src virale). La v-Src, in contrasto con la c-Src cellulare, è sempre attiva. Aggiunge in continuazione gruppi fosfato alle molte proteine gestite dalla Src, mandando un costante e deciso segnale di crescita. Questo conduce al cancro, poichè le cellule che crescono senza controllo formano tumori.
In alcune forme di cancro umano si trovano mutazioni nella forma normale della Src, e mutazioni in altre proteine oncogene simili come Abl. Queste mutazioni genetiche trasformano la proteina in una forma costantemente attiva. Attualmente, i ricercatori stanno cercando modi per fermare queste chinasi maligne e ripristinare i normali limiti alla crescita cellulare. Il farmaco Glivec è stato un successo notevole in questa linea di ricerca. Si è rivelato in grado di bloccare l'azione della proteina Abl, ed è efficace per il trattamento delle forme di cancro nelle quali questa proteina ha subito una mutazione. Nella figura qui a fianco (file PDB 4csv) è mostrata la proteina Abl legata al farmaco Glivec.

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Molte parti in movimento
La Src compie un movimento grande e complesso quando si "accende" e si "spegne".
La forma inattiva, chiusa, della Src è illustrata qui a lato sulla destra (file PDB 2src).
Sulla sinistra invece si può vedere la forma attiva che la proteina Src assume dopo un ampio movimento di apertura.
La proteina Src è composta da una sequenza di parti funzionali connesse insieme in una singola catena proteica. Procedendo dall'alto verso il basso, la catena è composta da un segmento di ancoraggio (non visibile nella struttura cristallina, ma rappresentato qui in alto in modo stilizzato), un dominio SH3, un dominio SH2, un collegamento flessibile (linker), un dominio di chinasi, ed una coda finale (tail).
Ognuna di queste parti è essenziale per la funzione della proteina.
Osserviamo dapprima la forma attiva sulla sinistra. Il dominio SH3 ha un piccola scanalatura che afferra le catene proteiche, tenendole abbastanza vicine al dominio chinasi da permettere l'addizione di gruppi fosfato. L'ATP (rosso) fornisce i gruppi fosfato.
La forma inattiva, mostrata sulla destra è disattivata in modo intelligente. E' avvolta strettamente su se stessa, e usa il corto segmento di collegamento (giallo) per bloccare il dominio SH3 in modo che non si possa legare ad altre proteine.
La chiave per innescare la transizione è una tirosina nella coda (blu). Quando questa tirosina è fosforilata, si lega al dominio SH2, facendo assumere la conformazione chiusa a tutto il complesso e mantenendolo in questa posizione come se fosse sigillato. Quando il fosfato è rimosso, la coda viene rilasciata e la molecola intera può aprirsi, sbloccando il sito di legame SH3 e permettendo l'accesso al sito attivo di chinasi.

Esplorando la struttura
Qui sotto è mostrata la forma inattiva della Src, piegata a palla compatta (file PDB 2src). La struttura ha un analogo dell'ATP legato nel sito attivo di chinasi e la tirosina chiave (Tyr 527) è visibile in alto a destra nella molecola con un fosfato legato.

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Se lo desiderate, potete esaminare anche la proteina Hck, (file PDB 2hck non mostrata qui) che è quasi identica alla Src.
Qui sotto è mostrata la proteina Abl nella forma inattiva (file PDB 1opl). Il suo meccanismo di inattivazione è diverso da quello di Src infatti nella coda non possiede una tirosina fosforilata per stabilizzare la forma chiusa. Abl si disattiva quando la coda lega il lipide sulla destra, acido miristico, che provoca una deformazione del dominio di chinasi e lo fa legare a SH2 e SH3 inducendo la chiusura della struttura. Nel dominio di chinasi, al posto di ATP, è presente un farmaco.

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Bibliografia
M. T. Brown and J. A. Cooper (1996) Regulation, Substrates and Functions of Src. Biochimica et Biophysica Acta 1287, 121-149.
C. L. Abram and S. A. Courtneidge (2000) Src Family Tyrosine Kinases and Growth Factor Signaling. Experimental Cell Research 254, 1-13.