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Ormone della crescita |
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Molecola del mese di aprile 2004 L'ormone della crescita è prodotto dall'ipofisi e agisce unendo insieme due copie del suo recettore sulla membrana cellulare  IntroduzioneOgnuno di noi dal momento della nascita fino al termine della pubertà cresce in altezza, peso e forza. Numerosi fattori influenzano questa crescita, compresa la predisposizione genetica, la nutrizione e fattori ambientali. Anche specifici messaggeri rilasciati dal corpo stimolano e regolano la crescita. L'ormone della crescita è un importante ormone rilasciato dall'ipofisi, una ghiandola grande come un pisello localizzata alla base dell'encefalo. La mancanza di questo ormone nei bambini può farli restare più bassi della media, mentre un suo eccesso li può far diventare troppo alti. L'ormone della crescita continua la sua azione negli adulti, giocando un ruolo importante nella riparazione e nel mantenimento di vari tessuti del corpo. Ormoni ipofisari L'ipofisi rilascia molti ormoni tra cui l'ormone della crescita, la prolattina e il lattogeno placentare. Questi piccoli ormoni proteici sono simili per sequenza e struttura e svolgono ruoli cruciali nella crescita, nello sviluppo e nella produzione del latte materno. Due di questi sono mostrati qui sopra: sulla sinistra l'ormone della crescita umano (file PDB 1hgu) e sulla destra la prolattina (file PDB 3npz). Nonostante la somiglianza, questi ormoni hanno delle piccole differenze nella forma complessiva e nelle caratteristiche della superficie, che permettono loro di legarsi a recettori diversi per compiere la loro funzione. Favorire la crescita L'ormone della crescita diffonde attraverso il sangue ed induce il fegato a produrre una proteina chiamata fattore di crescita insulino-simile (IGF-1), mostrata qui a destra in basso (file PDB 1h02). IGF-1 stimola la moltiplicazione delle cellule cartilaginee localizzate alle estremità delle ossa lunghe. Nei bambini, questo conduce alla crescita in lunghezza delle ossa ed aumenta l'altezza del bambino. Dopo la pubertà, la cartilagine all'estremità delle ossa lunghe è convertita in osso e l'azione dell'ormone della crescita e dell'IGF-1 non può più aumentarne la lunghezza. IGF-1 agisce anche sulle cellule immature del muscolo per aumentare la massa muscolare. Oltre a queste funzioni che stimolano la crescita, l'ormone della crescita partecipa alla regolazione del metabolismo del corpo. Agisce sulle cellule adipose per ridurre la quantità di grassi immagazzinati, promuove la sintesi proteica nelle cellule e partecipa alla regolazione del livello di glucosio nel sangue. Quindi l'ormone della crescita agisce a più livelli per controllare la forma complessiva e le funzioni di un corpo in crescita. Integrazioni dell'ormone della crescita L'ormone della crescita è stato identificato negli anni '20 come un fattore che favorisce la crescita. Verso la fine degli anni '80 gli scienziati sono stati in grado di produrre nei batteri questo ormone proteico di 191 amminoacidi usando la tecnologia del DNA ricombinante. Quando sono diventate disponibili grandi quantità di questo ormone ricombinante, ne è cominciato l'uso terapeutico. Bambini ed adulti con deficienze di questo ormone ora possono essere trattati con integrazioni di ormone della crescita. Inoltre, anche pazienti che soffrono per malattie che conducono a perdita di massa muscolare e a debolezza cronica (come l'AIDS) possono beneficiare di queste integrazioni ormonali. Purtroppo, in alcuni casi, queste integrazioni sono state utilizzate anche per combattere i segni dell'invecchiamento, per aumentare la massa muscolare negli atleti e per aumentare l'altezza di bambini in crescita. Nell'industria alimentare, sono state usate le versioni bovina e suina di questo ormone proteico ricombinante per accelerare la crescita negli animali destinati alla macellazione. Anche se sono state espresse preoccupazioni sui possibili effetti collaterali per i consumatori di carne e latte provenienti da questi animali, studi preliminari sembrano indicare che l'ormone della crescita proveniente da questi animali non agisca sull'uomo.  Ormone
della crescita in azione L'ormone della crescita, mostrato qui a fianco in rosso, compie le sue molteplici funzioni legandosi a specifici recettori (vede e blu) delle cellule nei suoi organi bersaglio. Questi recettori sono costituiti da due porzioni separate una dentro e una fuori della cellula, connesse da un filamento elicoidale che passa attraverso la membrana cellulare. E' interessante notare che l'ormone della crescita si deve legare simultaneamente a due recettori per produrre la sua funzione. L'ormone si lega fuori della cellula, unendo insieme due recettori. La figura qui a lato (file PDB 3hhr) mostra la porzione extracellulare di due recettori legati all'ormone della crescita. Quando i due recettori sono uniti insieme, l'interazione tra le porzioni interne alla cellula (mostrate qui in modo schematico) innesca molte reazioni enzimatiche e processi di segnalazione che stimolano la crescita. Quindi la formazione di questo dimero del recettore è cruciale per la funzione dell'ormone della crescita. Una delle sorprese più grandi prodotte dallo studio di questa struttura cristallina è stata la scoperta che le due molecole di recettore, che sono strutturalmente identiche, si legano a due siti strutturalmente diversi sui lati opposti di una singola molecola di ormone della crescita. Come è logico attendersi, anche la forza di legame in questi due siti è diversa. Esplorando la struttura Due recettori (blu e verde) si legano all'ormone della crescita (giallo) uno dopo l'altro. Una prima molecola di recettore (blu) si lega da un lato dell'ormone formando un complesso intermedio inattivo. Il complesso diventa funzionalmente attivo solo quando una seconda molecola di recettore (verde) si lega al secondo sito sull'altro lato dell'ormone. Ogni fattore che impedisce questa unione può bloccare la funzione dell'ormone. Per esempio, la sostituzione di un singola glicina nella posizione 120 dell'ormone con una arginina impedisce il legame del recettore con il secondo sito. Qui sotto è mostrato l'ormone attivo (giallo, file PDB 1hwg) che possiede nella posizione 120 una glicina (Gly, rossa) che si viene a trovare a contatto con un triptofano (Trp, verde) del secondo recettore (verde). . . . . . . . Confrontando l'immagine precedente con quella
qui sotto dell'ormone alterato (file PDB 1hwh),
si può vedere che questo possiede una arginina ingombrante (Arg)
al posto della glicina 120. L'arginina occupa uno spazio indispensabile
al secondo recettore per legarsi. Questa arginina infatti si scontra
con il triptofano 104 (Trp) del recettore (mostrato qui sopra con sfere
verdi). Così l'ormone alterato non può formare un complesso
funzionale con il secondo recettore e non può stimolare la crescita,
anzi la sopprime. |
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