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Fenilalanina idrossilasi |
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Molecola del mese di gennaio 2005 La fenilalanina idrossilasi trasforma la fenilalanina in tirosina, nella grave malattia genetica fenilchetonuria, questo enzima è malfunzionante  Introduzione
Le proteine che costituiscono pelle, muscoli, capelli, ossa e altri organi del nostro corpo sono essenzialmente delle lunghe catene di amminoacidi legati in sequenza uno all'altro. Esistono 20 diversi amminoacidi e si possono considerare l'alfabeto che compone il linguaggio delle proteine: quando vengono legati in una particolare sequenza, danno vita ad una precisa struttura (una proteina) in grado di svolgere una specifica funzione. Gli amminoacidi sono diversi tra loro per forma, dimensione, polarità, carica elettrica e altre caratteristiche. Alcuni amminoacidi vengono sintetizzati nel nostro corpo a partire dai prodotti di degradazione degli zuccheri e degli acidi grassi, altri vengono sintetizzati a partire da amminoacidi diversi per azione di enzimi specifici. Infine, alcuni di loro, chiamati amminoacidi essenziali, non possono essere sintetizzati nel nostro corpo e li dobbiamo assumere con gli alimenti. La fenilalanina è uno di questi amminoacidi essenziali. Ha una struttura molto simile ad un altro amminoacido, la tirosina, che ha solo un gruppo idrossilico (OH) in più. Le cellule del fegato contengono un enzima chiamato fenilalanina idrossilasi che può aggiungere questo gruppo OH e così può convertire la fenilalanina in tirosina (vedi disegno più sotto). Finché questo enzima è attivo e c'è un apporto sufficiente di fenilalanina, la tirosina può essere sintetizzata nel nostro corpo e non è necessario che sia presente nel cibo che mangiamo. Enzima tetramero Quattro molecole di fenilalanina idrossilasi interagiscono per formare un tetramero che è l'unità funzionale di questo enzima. Ogni molecola nel tetramero è organizzata in tre domini: un dominio regolatore, un dominio catalitico dove risiede l'attività enzimatica ed un dominio di tetramerizzazione che tiene unite le quattro catene nel tetramero. Nel centro di ogni dominio catalitico c'è uno ione ferro che ha un importante ruolo nell'azione enzimatica. La struttura dell'enzima completo tetramero è mostrata qui sopra. E' composta di due strutture: la prima (file PDB 2pah) include la struttura del dominio catalitico e di quello di tetramerizzazione dell'enzima, la seconda (file PDB 1phz) include il dominio regolatore legato in modo flessibile al dominio catalitico. Fenilchetonuria La tirosina sintetizzata dall'enzima fenilalanina idrossilasi è necessaria per la sintesi di vari neurotrasmettitori (L-Dopa e Dopamina mostrati qui sotto) che agiscono sul sistema nervoso e controllano anche funzioni fondamentali come il respiro e il battito cardiaco. . . . . . . . .  Durante la sintesi di questi neurotrasmettitori, la tirosina viene ulteriormente idrossilata dall'enzima tirosina idrossilasi. E' interessante notare che l'enzima fenilalanina idrossilasi mostrato qui sotto sulla sinistra (file PDB 1pah) e l'enzima tirosina idrossilasi mostrato qui sotto sulla destra (file PDB 2toh) sono strutturalmente e funzionalmente molto simili l'uno all'altro ed anche ad un terzo enzima triptofano idrossilasi (file PDB 1mlw). Quest'ultimo enzima agisce su un amminoacido correlato, il triptofano, nella sua conversione in Serotonina (mostrata qui sopra). Tutti e tre gli enzimi usano uno ione ferro, sono dei tetrameri e hanno un'architettura simile nei loro domini. Poichè fenilalanina, tirosina e triptofano hanno tutti nella loro struttura un anello aromatico, queste tre idrossilasi sono state chiamate idrossilasi degli amminoacidi aromatici. . . . . . . . . . . .  Esplorando la struttura L'idrossilazione della fenilalanina richiede ossigeno molecolare O2 ed un cofattore che aiuti la reazione, la tetraidrobiopterina. Anche se il meccanismo esatto della reazione enzimatica non è conosciuto, è chiaro che il cofattore interagisce con alcuni residui conservati nell'enzima e la funzione primaria dello ione ferro è stabilizzare questo cofattore. La struttura della catena principale del dominio catalitico dell'enzima fenilalanina idrossilasi è mostrata qui sotto (file PDB 1j8u) col cofattore tetraidrobiopterina verde e lo ione ferro rappresentato con una sfera arancione. Durante il corso della reazione, il cofattore perde due dei suoi atomi di idrogeno per formare diidrobiopterina (file PDB 1dmw). In seguito un altro enzima agisce sulla diidrobiopterina per ripristinare la forma originale del cofattore che verrà poi usato in un altro ciclo di idrossilazione. . . . .. .  Alcune mutazioni nell'enzima fenilalanina idrossilasi possono bloccare la conversione della fenilalanina in tirosina. Finora sono state documentate centinaia di mutazioni per questo enzima. La maggior parte di queste paralizzano l'attività enzimatica e portano a fenilchetonuria. Alcuni degli amminoacidi che, se mutati, rendono inattivo l'enzima sono mostrati qui sopra in rossa. Appartengono tutti al sito attivo e una loro mutazione impedisce l'interazione dell'enzima col cofattore o con lo ione ferro e quindi riduce o ferma l'attività enzimatica. Altre gravi mutazioni (non mostrate qui) coinvolgono gli amminoacidi che stabilizzano la struttura dell'enzima nel dominio che forma il tetramero o nelle regioni che interagiscono col dominio di regolazione.  BibliografiaErlandsen, H. and Stevens, R.C. (1999) The structural basis of phenylketonuria. Molecular Genetics and Metabolism 68, 103-25. |
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