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Proteine |
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Molecola del Mese di Gennaio 2008 Le proteine dell'orologio circadiano misurano il tempo nelle nostre cellule  IntroduzioneLe nostre cellule contengono piccoli orologi molecolari che scandiscono il ritmo circadiano delle 24 ore. Questi orologi decidono quando siamo affamati e quando abbiamo sonno. Sentono quando le giornate diventano più lunghe o più corte e innescano i cambiamenti stagionali. Il nostro orologio circadiano principale si trova nel cervello, nell'ipotalamo, in una piccola regione chiamata nucleo soprachiasmatico. Agisce come un pacemaker, è sensibile ai cicli di luce e buio esterni e quindi manda dei segnali per sincronizzare su questo ritmo tutti gli orologi del nostro corpo. Contare le ore I processi molecolari avvengono così velocemente che è difficile immaginare un orologio molecolare che possa funzionare con un ritmo di 24 ore. Ma, sorprendentemente, molti organismi hanno sviluppato strategie diverse per realizzare un tale orologio biologico. Le cellule degli animali utilizzano un complesso insieme di proteine (a cui sono stati dati nomi di fantasia come Orologio, Criptocromo, Periodo, ecc.) che vengono sintetizzate e degradate ogni giorno. L'oscillazione ciclica dei livelli di queste proteine è controllata da una serie di reazioni di feedback interconnesse nelle quali i livelli di proteine regolano in modo preciso la loro stessa sintesi. Un sistema molto più semplice è stato scoperto nei cianobatteri. Questo sistema è fondato sulle tre proteine KaiA, KaiB, KaiC mostrate qui a fianco che insieme formano un orologio circadiano con un periodo di 24 ore basato sulla fosforilazione e defosforilazione di KaiC. All'inizio del ciclo KaiA (in alto, file PDB 1r8j) si lega alla grossa proteina KaiC, esamera, (al centro, file PDB 2gbl) e la induce a legarsi a dei gruppi fosfato. La proteina KaiC legata a gruppi fosfato diventa capace di legarsi a KaiB (in basso, file PDB 1r5p). Il legame tra KaiB e KaiC fa staccare la proteina KaiA e così i gruppi fosfato possono essere lentamente rimossi. Quando il numero di gruppi fosfato scende sotto un certo livello, KaiB si stacca da KaiC e KaiA può iniziare un nuovo ciclo. Sincronizzare gli orologi Questi orologi hanno un periodo di circa 24 ore, e naturalmente non possono essere molto precisi. Le cellule devono quindi avere un modo per sincronizzare i propri orologi con il mondo esterno. L'orologio nel nostro cervello viene continuamente sincronizzato attraverso l'esposizione alla luce del sole. La luce viene sentita dalla retina e i segnali nervosi inviati al cervello controllano il ritmo delle oscillazioni circadiane. Se viaggiamo attraversando più fusi orari, mandiamo il nostro orologio biologico completamente fuori fase e costringiamo il nostro corpo a ritrovare una nuova sincronizzazione con l'ambiente esterno. Per uno o due giorni, soffriamo del jet-lag, la sindrome di sfasatura temporale da fuso orario, perchè il nostro orologio biologico è ancora sincronizzato con il vecchio ritmo luce-buio. Gradualmente, però, l'esposizione alla luce del giorno (la luce blu funziona meglio) sposta le lancette del nostro orologio circadiano per sincronizzarlo con il tempo locale.  Le
molecole del sonno Un piccolo ormone, melatonina, viene prodotto selettivamente di notte e circola nel sangue per coordinare le nostre attività notturne come il sonno.  Un trattamento farmacologico con melatonina può essere usato per cambiare artificialmente il ciclo circadiano, per esempio può aiutare a correggere i cicli sonno-veglia che sono sfasati a causa del jet-lag, il rapido cambiamento di fuso orario. L'oscillazione giornaliera dei livelli di melatonina è causata da una variazione dei livelli dell'enzima serotonina N-acetiltransferasi, mostrato qui a fianco (file PDB 1cjw).  Questo enzima aggiunge un gruppo acilico al neurotrasmettitore serotonina, poi un secondo enzima converte questa molecola in melatonina. Nella struttura mostrata qui, l'enzima è colto mentre realizza la reazione di acetilazione della molecola. La grande molecola (metà verde e metà rosa) legata nel sito attivo è simile all'intermedio che si forma quando un gruppo acilico viene legato al gruppo amminico della serotonina (porzione rosa). Esplorando la struttura La proteina KaiC (file PDB 2gbl) è composta da sei subunità identiche che legano in totale 12 ATP e che formano una struttura a barile. La proteina qui sotto è mostrata di lato, due delle sei subunità sono state rimosse per consentire di vedere il tunnel che la attraversa nel centro . I fosfati che scandiscono il passare delle ore di ogni giornata vengono legati ad una serina e ad una treonina in ogni subunità (sfere grigie, arancioni e rosse). Questi amminoacidi si trovano infossati in profondità all'interno del tunnel, vicino al punto dove si lega ATP (verde). Nella figura sono mostrate legate al fosfato solo le serine e le treonine sul lato sinistro dell'enzima. KaiA induce KaiC a trasferire i gruppi fosfato dall'ATP alle serine e alle treonine nei siti attivi, mentre KaiB blocca l'azione di KaiA e consente a KaiC di rimuovere i gruppi fosfato. La velocità di queste reazioni è calibrata in modo che l'intero processo venga completato in 24 ore. . . . .  Nella figura seguente si vedono in primo piano l'ATP (al centro) e i due amminoacidi fosforilati, treonina e serina nell'ordine. . . . . . . . . . . . . . . . .   BibliografiaM. J. Rust, J. S. Markson, W. S. Lane, D. S. Fisher and E. K O'Shea. (2007) Ordered phosphorylation governs oscillation of a three-protein circadian clock. Science 318, 809- 812. J. Arendt, D. J. Skene (2005) Melatonin as a chronobiotic. Sleep Medicine Reviews 9, 25-39. D. Bell-Pedersen, V. M. Cassone, D. J. earnest, S. S. Golden, P. E. Hardin, T. L. Thomas and M. J. Zoran (2005) Circadian rhythms from multiple oscillators: lessons from diverse organisms. Nature Reviews Genetics 6, 544-556. S. L. Harmer, S. Panda and S. A. Kay (2001) Molecular bases of circadian rhythms. Annual Review of Cell and Developmental Biology 17, 215-253.
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