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Solfotransferasi |
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Molecola del Mese di Agosto 2009 La solfotransferasi è un enzima che trasferisce gruppi solfato su piccole molecole poco solubili per aumentarne la solubilità, ma non solo...  IntroduzioneLe cellule sono dei laboratori chimici eccezionali. Realizzano ogni tipo di reazione per sintetizzare o per modificare le molecole. Una tecnica chimica molto usata dalle cellule consiste nell'aggiungere gruppi solfato alle molecole. Nelle normali condizioni cellulari, i gruppi solfato sono carichi negativamente e formano legami idrogeno con i gruppi OH dell'acqua o di altre molecole nella cellula. Questo rende le molecole solforilate molto più solubili e facili da riconoscere. Per introdurre un gruppo solfato nelle molecole, la cellula utilizza una serie di enzimi chiamati solfotransferasi. Questi prendono un gruppo solfato da un conveniente donatore, il PAPS (3'-fosfoadenosina-5'-fosfosolfato), e lo trasferiscono alla molecola bersaglio. Solforilazione nel citoplasma Nel citoplasma della cellula ci sono molte solfotransferasi che agiscono su molecole piccole. Questi enzimi hanno diverse importanti funzioni. Alcuni hanno un ruolo chiave nella eliminazione della tossine. Molte molecole tossiche sono piccole e insolubili, quindi la solfotransferasi trasferisce un gruppo solfato a queste molecole e così le rende solubili e quindi più facili da espellere dalla cellula e poi dal corpo. In alcuni casi questo metodo funziona alla perfezione. Per esempio, quando prendiamo un farmaco contro il mal di testa come il paracetamolo (Tachipirina), il suo effetto svanisce in poche ore perchè le sue molecole sono solforilate e quindi rapidamente escrete. In altri casi, invece, il gruppo solfato aggiunto può trasformare una molecola relativamente innocua in un potente cancerogeno oppure può trasformare una molecola inattiva in un farmaco efficace, come nel caso del minoxidil. L'enzima solfotransferasi ha anche un ruolo nella normale distribuzione nel corpo di molecole insolubili. Per esempio, la solfotransferasi mostrata qui in alto a sinistra (file PDB 1aqu) addiziona gruppi solfato agli estrogeni creando una derivato inattivo, ma solubile che può circolare nel sangue. Quando questo raggiunge la cellula bersaglio, il gruppo solfato viene rimosso da un altro enzima ricreando così la forma attiva dell'ormone. Solforilazione nell'apparato del golgi Un differente gruppo di enzimi solfotransferasi opera nell'apparato del Golgi dove addiziona gruppi solfato alle proteine e ai carboidrati che saranno trasportati fuori dalla cellula. Questi enzimi hanno un sito attivo più grande rispetto alle solfotransferasi del citoplasma e quindi possono agire su molecole più grandi. Questi enzimi sono molto specifici e creano un codice caratteristico di gruppi solfato su proteine e carboidrati. L'enzima mostrato qui in alto a destra (file PDB 1t8u) aggiunge gruppi solfato all'eparina, un grande carboidrato che si trova tra le cellule del nostro corpo. Le differenti posizioni in cui vengono introdotti i gruppi solfato nell'eparina controllano la sua interazione con più di 100 proteine e nello stesso tempo aumentano la solubilità della molecola.  Un
enzima eccezionaleLa maggior parte delle solfotransferasi usano PAPS come donatore di gruppi solfato, ma, come accade spesso in biologia, ci sono delle eccezioni. La solfotransferasi batterica mostrata qui a lato (file PDB 3ets) usa un trasportatore diverso, il p-nitrofenilsolfato. Mentre la reazione classica con PAPS avviene in una sola passaggio, questa reazione avviene in due tempi. Prima trasferisce un gruppo solfato dal para-nitrofenilsolfato (non mostrato), ad una istidina del sito attivo. Poi trasferisce il gruppo solfato (giallo e rosso, al centro della figura) da questa istidina alla molecola bersaglio (sfere grigie). Questo enzima si trova nello spazio periplasmatico tra le due membrane che formano la parete cellulare del batterio. L'esatta funzione di questo enzima non è ancora nota, ma sembra importante per la sintesi delle molte molecole solforilate che vengono usate nelle comunicazioni tra le cellule. Notate la particolare forma ad elica a sei pale formata dai tratti beta pieghe della proteina. Catturare il solfato Il solfato si trova normalmente nella dieta come ione solfato, ma deve essere fissato nella molecola PAPS perchè possa essere utilizzato dalle solfotransferasi per trasferirlo alle molecole bersaglio. La molecola PAPS (3'-fosfoadenosina-5'-fosfosolfato) è illustrata qui di seguito (estratta dal file PDB 2zyv). Il legame anidridico tra gruppo solfato e gruppo fosfato permette il facile trasferimento del solfato alla molecola bersaglio.   Nei batteri e nei lieviti la sintesi di PAPS avviene in due stadi per opera di due enzimi diversi. Il primo, ATP solforilasi, lega il solfato ai nucleotidi di adenosina. L'ATP solforilasi di lievito è mostrata qui sotto sulla sinistra (file PDB 1g8h). Il secondo enzima, APS chinasi, aggiunge un altro gruppo fosfato in posizione 3' (quello in basso nella figura qui sopra) per creare PAPS. L'APS chinasi di Penicillium mold è mostrata qui sotto al centro (file PDB 1m7g). Nelle nostre cellule questi due enzimi sono fusi in un'unica catena proteica come si può vedere qui sotto sulla destra (file PDB 1xnj).  
Esplorando la StrutturaLa maggior parte delle solfotransferasi trasferisce i gruppi solfato dalla molecola PAPS alle molecole bersaglio. La molecola PAPS, mostrata qui a lato sulla destra con sfere colorate, è una molecola molto conveniente per realizzare questa reazione perchè trasporta una forma attivata del gruppo solfato (giallo, zolfo, e rosso, ossigeno) e inoltre contiene due gruppi fosfato (arancione, fosforo, e rosso, ossigeno) che sono riconosciuti e legati con facilità dal sito attivo dell'enzima. La struttura mostrata qui a fianco (file PDB 2zyv) mostra PAPS legata ad una solfotransferasi di ratto e contiene anche una molecola (sfere grigie rosse e blu) pronta ad accettare il gruppo solfato (giallo e rosso). La reazione è assistita, nel sito attivo, da tre amminoacidi: una istidina (a sinistra) e due lisine (a destra e sinistra) mostrate in beige e blu. 
Qui a fianco è mostrato in dettaglio il sito attivo dell'enzima
batterico (file PDB 3ets) già
mostrato più sopra. Abbiamo già visto che sfrutta un meccanismo
diverso perchè usa un trasportatore di gruppi fosfato diverso dal
PAPS e realizza la reazione in due stadi. Nel primo stadio, il gruppo solfato (giallo e rosso) viene trasferito da un trasportatore fenolico (p-nitrofenilsolfato, non mostrato qui) ad un amminoacido di istidina (con anello bianco e blu). Nel secondo stadio (mostrato nell'immagine qui a destra), il gruppo solfato (giallo e rosso, al centro dell'immagine) viene trasferito dall'istidina alla molecola bersaglio (doppio anello a sfere grigie e rosse). Subito sotto si notano altre due istidine che aiutano la reazione.
Spunti per ulteriori esplorazioni
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Bibliografia