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Pompa sodio-potassio |
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Molecola del Mese di Ottobre 2009 Le cellule pompano in continuazione ioni sodio fuori dalla cellula e ioni potassio dentro la cellula e per farlo consumano ATP  IntroduzioneIl nostro corpo consuma molta energia. La molecola di ATP (adenosina trifosfato) è la più importante fonte di energia delle nostre cellule, per questo sintetizziamo ATP in continuazione in ogni momento della giornata. La quantità complessiva di ATP prodotta ogni giorno è talmente elevata che corrisponde circa al peso di tutto il nostro corpo. Usiamo ATP per scopi molto diversi: per muovere i muscoli, per aiutare gli enzimi a realizzare le reazioni, per scaldare il nostro corpo. La quantità maggiore di ATP, però, la usiamo per far funzionare le proteine della pompa sodio-potassio come quella mostrata qui a destra. Circa un terzo dell'ATP prodotto dalle nostre cellule serve per far funzionare queste proteine. Pompare ioni La pompa sodio-potassio (file PDB 2zxe e 3b8e) si trova immersa nella membrana cellulare e ha il compito di generare un gradiente di ioni. Spinge continuamente ioni sodio fuori dalla cellula e ioni potassio dentro la cellula ed è azionata da ATP. Per ogni molecola di ATP che viene rotta, la pompa muove tre ioni sodio fuori dalla cellula e due ioni potassio dentro. Quando nella cellula il livello di sodio viene abbassato, si crea un gradiente elettrico e di concentrazione ed entrambi vengono utilizzati per molti scopi. Strani gradienti L'uso più spettacolare di questo gradiente è nella trasmissione dei segnali nervosi. Gli assoni dei nervi espellono ioni sodio e poi usano speciali canali per il sodio ad apertura controllata dal voltaggio per consentire agli ioni sodio di rientrare durante l'impulso nervoso. La pompa sodio-potassio ha il compito di mantenere l'assone pronto per trasmettere il prossimo segnale. Il gradiente inoltre aiuta a controllare la pressione osmotica all'interno delle cellule e attiva una varietà di altre pompe che collegano il flusso di sodio al trasporto di molecole diverse come ioni calcio o glucosio. Farmaci per il cuore Una cura tradizionale per alcune malattie di cuore agisce bloccando la pompa sodio potassio. Anche alcune tossine vegetali come la digitale e la oubaina (un glicoside steroideo ottenuto dai semi di strofanto, file PDB 3a3y non illustrata) e altre tossine simili di rospo velenoso, conosciute collettivamente come steroidi cardiotonici, possono essere usate in piccole dosi per rallentare il pompaggio degli ioni sodio. Questo fa aumentare il livello di ioni sodio all'interno delle cellule rallentando lo scambio sodio-calcio e portando ad un aumento di calcio che alla fine fa aumentare la forza della contrazione del muscolo cardiaco. Recentemente si è scoperto che anche le nostre cellule producono molecole simili a queste tossine, ma in concentrazione molto bassa per regolare l'azione della pompa sodio-potassio. Pompe di tipo P La pompa sodio-potassio (qui sotto a sinistra, file PDB 2zxe) appartene alla grande classe delle pompe di tipo P ATP dipendenti così chiamate perché formano un intermedio legato al fosfato (P) nel loro meccanismo. Negli archivi PDB sono disponibili molti altri tipi di pompe ioniche. Ci sono molte strutture di pompa del calcio come quella qui sotto al centro (file PDB 1su4) che mostra come queste pompe subiscano grandi deformazioni durante il loro ciclo di pompaggio. Altri esempi sono le pompe di protoni (qui sotto sulla destra, file PDB 3b8c) che si trovano nelle membrane cellulari delle piante e una pompa protone-potassio che acidifica lo stomaco (file PDB 3ixz, non mostrata qui). La pompa di protoni e quella del calcio sono entrambe composte da una singola catena, mentre le pompe che trasportano potassio hanno di solito una seconda catena più piccola che qui è mostrata in azzurro. La struttura della pompa sodio-potassio ha anche una terza catena, che ha funzioni regolatorie, mostrata qui in viola. . . . . . . . . . . .   Esplorando la struttura La pompa sodio-potassio mostrata qui a destra (file PDB 2zxe) è una macchina proteica con molte parti mobili. Il fascio di alfa eliche al centro è la porzione che attraversa la membrana e contiene i siti di legame per gli ioni sodio e potassio, mentre i due grandi lobi in alto, che sporgono nel citoplasma, contengono il macchinario per collegare la rottura di ATP al ciclo di pompaggio. Il tipico ciclo di pompaggio avviene in più passaggi. Dapprima la pompa lega ATP e 3 ioni sodio provenienti dal citoplasma, quindi da sopra nell'immagine qui a destra. L'ATP poi fosforila la pompa e questo provoca un cambiamento di struttura che crea un'apertura verso l'esterno della cellula (in basso). In questa struttura, al posto del fosfato legato alla proteina, è stato inserito MgF42-, un suo analogo, visibile in alto con il fluoro verde e il magnesio arancione. Nel passaggio successivo, il sodio viene rilasciato verso il basso, mentre due ioni potassio (magenta), provenienti dall'esterno della cellula (dal basso) vengono legati nel sito di legame all'interno del fascio di alfa eliche. Infine il fosfato viene staccato e questo fa tornare la pompa alla sua struttura iniziale e libera il potassio all'interno della cellula. La struttura mostrata qui sotto coglie la pompa nel mezzo del ciclo quando ha appena legato i due ioni potassio (magenta). Questi sono circondati da ogni lato dagli atomi di ossigeno di amminoacidi polari della proteina che formano una gabbia che ha le esatte dimensioni per ospitare solo ioni potassio.. . . . . . . . . . . .  Spunti per ulteriori esplorazioni La pompa sodio-potassio è in grado di distinguere gli ioni sodio da quelli potassio. Come fa la proteina a distinguere tra questi due ioni o tra altri tipi di ioni? La porzione della pompa sodio-potassio che attraversa la membrana è composta da un fascio di alfa eliche. Molte altre proteine di membrana hanno fasci di alfa eliche simili a questo. Trovate altri esempi negli archivi PDB di proteine di membrana e provate a spiegare perché questo fascio di alfa eliche si è rivelato così efficiente per costruire le proteine di membrana  BibliografiaA. Y. Bagrov, J. I. Shapiro, and O. V. Fedrova (2009) Endogenous cardiotonic steroids: physiology, pharmacology, and novel therapeutic targets. Pharmacological Reviews 61, 9-38. L. D. Faller (2008) Mechanistic studies of sodium pump. Archives of Biochemistry and Biophysics 476, 12-21. I. Prassas, E. P. Diamandis (2008) Novel therapeutic applications of cardiac glycosides. Nature Reviews Drug Discovery 7, 926-935. Calcolo della quantità di ATP consumata ogni giorno: M. J. Buono, F. W. Kolkhorst (2001) Estimating ATP resynthesis during a marathon run: a method to introduce metabolism. Advances in Physiology Education 25, 70-71.
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