Introduzione
Il mondo è pieno di batteri e virus pronti ad attaccare le nostre cellule. Noi abbiamo due linee di difesa contro questa aggressione. La nostra prima difesa è il sistema immunitario innato che ci protegge dalle infezioni più comuni e mette in atto una difesa veloce quando scopre un organismo che ci ha attaccato. Il sistema immunitario innato è largamente diffuso in natura, si trova negli animali, nelle piante e nei funghi, e nella maggior parte dei casi è anche la sola difesa. Gli animali vertebrati, però, hanno anche una seconda linea di difesa, il sistema immunitario adattativo che entra in funzione se l'infezione è più grave, usando anticorpi costruiti su misura e la forza distruttiva dei globuli bianchi per combattere gli invasori.

Difese dedicate
Il sistema immunitario innato ha il compito di combattere le infezioni più comuni: per esempio la proteina Toll del moscerino della frutta è specializzata nel riconoscere le infezioni di batteri e funghi. Le nostre cellule contengono 10 proteine simili alla proteina Toll che vengono chiamate recettori Toll-like, ognuna riconosce una particolare molecola di batteri e virus. Quella illustrata qui a fianco (ottenuta combinando due strutture PDB 3fxi e 2j67) riconosce un lipopolisaccaride (rosso), una molecola che si trova nella parete cellulare dei batteri. Quando individuano questa molecola estranea, i recettori Toll-like inducono una risposta infiammatoria che combatte i patogeni. Questa risposta è molto importante: per esempio le cavie nelle quali è stato bloccato uno dei passaggi del percorso di segnalazione del recettore Toll-like, spesso muoiono per banali infezioni causate dai normali batteri della bocca.





Mandare il segnale
Come molti recettori di membrana, i recettori Toll-like trasmettono i loro segnali alla cellula formando un dimero (mostrato nella figura qui sopra). Il recettore attraversa la membrana cellulare (striscia grigia), infatti è formato da una grande porzione a ferro di cavallo nella parte esterna della cellula e da un piccolo dominio con attività di chinasi nella parte interna.
La molecola del patogeno, in questo caso un lipopolisaccaride (rosso nella figura in alto, qui sotto con sfere colorate), viene catturata dalla proteina MD2 (verde) formando un complesso che poi lega insieme due copie della porzione a ferro di cavallo che si trovano sul lato esterno della membrana (file PDB 3fxi) formando un dimero.
La formazione del dimero tra le due porzioni a ferro di cavallo attiva il dominio chinasi (file PDB 2j67) all'interno della membrana che innesca una cascata di segnali all'interno della cellula che producono la risposta infiammatoria.

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Amico o nemico
E' fondamentale che i recettori Toll-like riconoscano solo le molecole ostili, e non le nostre molecole. Sono stati identificati recettori Toll-like di molti tipi diversi. Quello mostrato qui a destra (file PDB 3ciy) include solo la porzione extracellulare del recettore, riconosce frammenti di RNA a doppia elica lunghi almeno 35 nucleotidi. I lunghi frammenti di RNA a doppia elica sono rari nelle nostre cellule: l'RNA transfer e il micro-RNA hanno delle regioni a doppia elica più corte di 35 nucleotidi. Quindi la presenza di un lungo filamento di RNA a doppia elica è un forte indizio della presenza di un retrovirus.







Esplorando la struttura
La caratteristica forma a ferro di cavallo dei recettori Toll-like è dovuta ad una sequenza di amminoacidi ripetuti, chiamata ripetizione ricca di leucina. Questo motivo è presente anche in altre proteine, in particolare in quelle che legano altre proteine.
In alcuni casi, come nell'inibitore della ribonucleasi, (file PDB 1dfj, non mostrato qui), la proteina si lega proprio dove sembra più logico, all'interno degli anelli a ferro di cavallo.
In generale, però, nei recettori Toll-like le molecole bersaglio si legano in una tasca che si trova su un lato del ferro di cavallo. Questo è evidente soprattutto nei recettori Toll-like che riconoscono lipoproteine batteriche come quello mostrato qui sotto (file PDB 2z7x) dove si vede che le catene lipidiche della molecola bersaglio (sfere beige) sono inserite in due profonde tasche che si trovano nelle zone del recettore che si devono avvicinare per formare il dimero.
Notate che la porzione esterna del ferro di cavallo è costituita da tratti ad alfa elica (rossi), mentre la porzione interna è costituita da tratti beta pieghe paralleli (gialli). Questi sono portati ad aggregarsi tra loro lateralmente formando legami idrogeno e costringono la struttura ad assumere la forma ordinata che vediamo.

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Spunti per ulteriori esplorazioni
1. Ci sono molte strutture negli archivi PDB che rappresentano la forma monomerica dei recettori Toll-like, cioè quella che si ha prima che il recettore incontri il suo legando. Può essere interessante confrontare le due forme, monomerica e dimera di un recettore confrontando i file PDB 3a7c (monomero) e 2z7x (dimero).
2. Anche l'inibitore della ribonucleasi contiene delle porzioni ripetute ricche di leucina che assumono una struttura a ferro di cavallo. La curvatura della proteina inibitrice della ribonucleasi, però, è molto più stretta. Usate la rappresentazione cartoon o quella con la sola catena principale (backbone) per confrontare la struttura secondaria di TLR2 in PDB 3a7c con quella dell'inibitore della ribonucleasi PDB 1dfj. Notate come le alfa eliche sul bordo esterno costringano la proteina ad assumere una curvatura più stretta.

Bibliografia
I. Botos, D. M. Segal and D. R. Davies (2011) The structural biology of Toll-like receptors. Structure 19, 447-459.
B. Beutler, S. Jiang, P. Georgel, K. Crozat, B. Croker, S. Rutschmann, X. Du and K. Hoebe (2006) Genetic analysis of host resistance: Toll-like receptor signaling and immunity at large. Annual Review of Immunology 24, 353-389.
J. A. Hoffmann, J. M. Reichhart (2002) Drosophila innate immunity: an evolutionary perspective. Nature Immunology 3, 121-126.

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