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Leptina |
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Molecola del Mese di Maggio 2012 La leptina è al centro di un sistema di segnali che ci dicono quando smettere di mangiare  IntroduzioneIl trasporto dei nutrienti alle cellule di tutto il corpo è controllato da una rete complessa di molecole di segnalazione. Alcuni di questi segnali vengono mandati senza che noi ce ne accorgiamo, come nel caso dell'insulina e del glucagone che controllano il livello del glucosio nel sangue dopo ogni pasto. La proteina di segnalazione leptina, invece, ha un effetto più evidente, infatti agisce nel sistema che produce lo stimolo della fame quando dobbiamo nutrirci. Topi obesi La leptina, illustrata qui a destra (file PDB 1ax8), è stata scoperta grazie allo studio di un ceppo di topi mutanti obesi. Studiando attentamente questi topi, i ricercatori hanno trovato che avevano una forma inattiva di leptina, e quindi hanno scoperto che la leptina è al centro di un sistema di segnali che ci dicono quando smettere di mangiare. La leptina è prodotta dalle cellule del tessuto adiposo e giunge attraverso il flusso sanguigno a speciali neuroni nel cervello (nell'ipotalamo) che controllano l'appetito. Quindi la leptina, nel cervello, sopprime l'appetito. La leptina però agisce anche a livello periferico dove favorisce il consumo di ATP. Questo è importante quando c'è scarsità di cibo: in caso di digiuno prolungato la quantità di leptina prodotta dalle cellule del tessuto adiposo scende, e questo è un segnale che induce il corpo a conservare l'energia per dare la precedenza alle funzioni vitali. Appetito e obesità Il sistema di regolazione della leptina è così critico che, se viene compromesso, può causare gravi problemi. Le persone che nascono con forme difettose di leptina hanno una forte predisposizione all'obesità, ma possono essere curate con farmaci a base di leptina, ripristinando il normale controllo dell'appetito. Stranamente però la maggior parte delle persone obese ha una leptina perfettamente normale, e spesso ne produce in abbondanza. In questi casi si è sviluppata una resistenza alla leptina quindi i normali livelli di leptina non sono più sufficienti per controllare in modo efficace l'appetito. Questa situazione è più difficile da curare perchè la resistenza può manifestarsi in punti diversi come nel passaggio della leptina dal sangue al cervello o nel legame della leptina al suo recettore.  Cellule affamate I neuroni che controllano l'appetito comunicano usando piccoli neurotrasmettitori per determinare il giusto livello di appetito in ogni momento. Il neuropeptide Y, mostrato qui a destra (file PDB 1ron) è uno dei principali neuropeptidi oresizzanti (il contrario di anoresizzanti, inducono quindi appetito), ed è anche importante in altri processi come la regolazione delle emozioni e dell'attività del cuore. Sorprendentemente, se si blocca la produzione di neuropeptide Y nei topi, questi restano normali e non tendono nè ad ingrassare nè a dimagrire, indicando che questo peptide fa parte di una rete di segnali più grande e ridondante. Esplorando la struttura La leptina viene riconosciuta da recettori che si trovano sulla membrana dei neuroni che controllano l'appetito, e anche su altre cellule periferiche del nostro corpo. Il recettore è una grande proteina con molti domini che si lega alla leptina, e poi dimerizza per trasmettere il segnale all'interno della cellula. Qui sotto è illustrata la struttura PDB 3v6o, che mostra (in blu) il recettore della leptina legato ad un anticorpo (arancione e rosso). In realtà questa è solo una parte del recettore, quella che contiene il sito in grado di legare la leptina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  Dato che si sapeva che questo anticorpo impediva il legame con la leptina, i ricercatori hanno usato questa informazione, e altri dati biochimici, per individuare il sito di legame della leptina e poi hanno inserito artificialmente la leptina (verde) col computer, come si vede nella figura qui sotto. In questo modo hanno messo in evidenza come anticorpo e leptina siano parzialmente sovrapposti, per questo la leptina non può legarsi al recettore se è presente l'anticorpo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
Nella figura qui sotto si vede il particolare ingrandito che mostra come l'anticorpo occupi una parte dello spazio occupato dalla leptina e per questo ne impedisce il legame col recettore. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
Per ora non esiste una struttura del recettore legato alla leptina, ma vi è solo questo modello proposto dai ricercatori che hanno risolto il recettore. Questo modello, comunque, aiuta a capire quali caratteristiche dovrebbe avere un farmaco per ostacolare il legame della leptina col recettore e quindi per modulare l'azione della leptina. Spunti per ulteriori esplorazioni 1 - La leptina del file PDB 1ax8 (illustrato sopra) ha una mutazione nella posizione 100, dove un triptofano che si trovava in superficie è stato sostituito da un glutammato. Perchè si è deciso di introdurre questa mutazione? 2 - Negli archivi PDB sono disponibili le strutture di molti piccoli neurotrasmettitori. Usate la funzione "Sequence Similarity" nel sito PDB con la struttura PDB 1ron per trovare neuropeptidi simili al neuropeptide Y.  BibliografiaC. S. Mantzoros, F. Magkos, M. Brinkoetter, E. Sienkiewicz, T. A. Dardeno, S. Y. Kim, O. P. R. Hamnvik & A. Koniaris (2011) Leptin in human physiology and pathophysiology. American Journal of Physiology, Endocrinology and Metabolism 301, E567-E584. R. Mercer, M. J. S. Chee & W. F. Colmers (2011) The role of NPY in hypothalamic mediated food intake. Frontiers in Neuroendocrinology 32, 398-415. S. P. Brothers & C. Wahlestedt (2010) Therapeutic potential of neuropeptide Y (NPY) receptor ligands. EMBO Molecular Medicine 2, 429-439. D. L. Morris & L. Rui (2009) Recent advances in understanding leptin signaling and leptin resistance. American Journal of Physiology, Endocrinology and Metabolism 297, E1247-E1259
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