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Glicosiltransferasi |
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Molecola del Mese di Dicembre 2012 I gruppi sanguigni AB0 sono determinati da un enzima glicosiltransferasi che lega zuccheri alle proteine  IntroduzioneGli anticorpi nel sangue sono come sentinelle sempre a caccia del loro bersaglio per fare in modo che nel nostro corpo non siano presenti molecole estranee. Il loro ruolo è essenziale perché ci protegge dalle infezioni di virus e batteri. Talvolta, però, gli anticorpi possono causare problemi per esempio quando colpiscono cellule estranee che erano state introdotte nel nostro corpo per curarci come nel caso dei trapianti o delle trasfusioni, oppure quando la loro aggressività diventa eccessiva come nelle allergie o nelle malattie autoimmuni. Nelle trasfusioni, il sangue donato deve essere compatibile col sangue del ricevente altrimenti si innesca una violenta risposta anticorpale che porta all'agglutinazione dei globuli rossi con formazione di coaguli. Studiando le compatibilità sanguigne, i ricercatori hanno scoperto che esistono molti tipi di sangue che sono stati classificati in gruppi sanguigni. Il sistema AB0 (A B zero) è il principale metodo di classificazione dei gruppi sanguigni e si basa sulle diverse strutture dell'antigene H, che si rivela determinante per decidere a quali persone possiamo donare il sangue e da quali possiamo riceverlo. Di che gruppo sanguigno sei? Le proteine e i lipidi sulla superficie dei globuli rossi sono legati a catene di carboidrati che formano un film protettivo attorno alla cellula. Il tipo di sangue AB0 è determinato da quali zuccheri vengono usati per costruire questi carboidrati. Il carboidrato chiamato antigene H (verde nelle figura) è costituito da una catena base di 5-13 zuccheri che termina con lo zucchero fucosio. Per le persone di gruppo 0, la catena resta inalterata. Per le persone di gruppo A e B, invece, una speciale glicosiltransferasi, come quella illustrata qui sopra (file PDB 3i0g) (blu e azzurra), aggiunge un altro zucchero sul fianco della catena. Nel gruppo A, questo zucchero è N-acetilgalattosammina, mentre nel gruppo B viene aggiunto uno zucchero un po' più piccolo, galattosio, mostrato in beige nella figura. Questa piccola differenza, però, si rivela cruciale. Gruppi compatibili Il sistema immunitario possiede una grande varietà di anticorpi per attaccare ogni cellula estranea che potrebbe costituire una minaccia per il nostro corpo. Quindi, una persona con sangue di gruppo A non possiede anticorpi che attaccano gli zuccheri del gruppo A, ma possiede anticorpi che attaccano i carboidrati del gruppo B, e quindi fa agglutinare i globuli rossi di gruppo B che vengono introdotti con una trasfusione. Nello stesso modo una persona di gruppo B possiede anticorpi contro i globuli rossi del gruppo A. Una persona di gruppo AB, che possiede sia antigeni A che B, non ha anticorpi nè contro A, nè contro B. Persone di gruppo 0, invece, che non hanno né N-acetilgalattosammina, né galattosio legati all'antigene H, possiedono anticorpi contro i globuli rossi sia di gruppo A che B e quindi non possono ricevere sangue da questi due gruppi, ma solo da altre persone di gruppo 0. Possono però donare senza problemi il proprio sangue perché non contiene né antigeni A né B e quindi non scatena risposte anticorpali in persone di gruppo A, B, o AB. Riassumendo: Chi ha sangue A produce anticorpi B (può donare ad A e AB, può ricevere da 0 e A) Chi ha sangue B produce anticorpi A (può donare a B e AB, può ricevere da 0 e B) Chi ha sangue AB non produce anticorpi A e B (può donare solo ad AB, può ricevere da tutti) Chi ha sangue 0 produce anticorpi A e B (può donare a tutti, può ricevere solo da 0) Legare i carboidrati del sangue I carboidrati del gruppo sanguigno offrono un comodo punto di aggancio per gli anticorpi e sono presenti non solo sui globuli rossi, ma anche in molti microorganismi. Alcuni esempi sono mostrati qui sotto. Sulla sinistra si vede una lectina di semi di legumi (PDB 1lu1), una proteina agglutinante, che ha quattro siti di legame per i carboidrati, mostrati in verde. La funzione biologica delle lectine dei semi non è del tutto compresa, ma si pensa che facciano parte di un sistema di difesa della pianta contro virus e batteri. . . . . . . . . . . . . . . . .  La funzione delle due proteine sulla destra, invece, è completamente diversa, infatti sono proteine di un batterio (Streptococcus pneumoniae) e di un virus (norovirus va387) coinvolte nel processo di infezione (file PDB 2j1u e 2obs) e consentono al microrganismo di legarsi alla superficie delle cellule che vuole infettare. Esplorando la struttura Il gruppo sanguigno di ogni persona è determinato da un singolo gene per ognuno dei due cromosomi omologhi. Nelle persone di gruppo A, c'è un gene che codifica per GTA, una glicosiltransferasi che aggiunge N-acetilgalattosammina all'antigene H. Nelle persone di gruppo B, c'è un gene che codifica per GTB, una differente glicosiltransferasi che aggiunge galattosio. Nelle persone di gruppo 0, il gene non codifica glicosiltransferasi funzionanti. E' interessante osservare che GTA e GTB sono enzimi quasi identici che differiscono per soli quattro amminoacidi, mostrati qui sotto in azzurro chiaro nella glicosiltransferasi A (PDB 1lzi) e nella glicosiltransferasi B (PDB 3i0g) che compare quando si passa col mouse sulla figura. Questa piccola differenza di struttura, però, diventa una questione di vita o di morte in caso di trasfusione. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  Nelle immagini 3D qui sotto è illustrata GTA (PDB 1lzi). In verde è evidenziato un tratto dell'antigene H che termina con fucosio. In arancione è evidenziata UDP, uridina di fosfato, la molecola che lega N-acetilgalattosammina (non mostrata) e che deve trasferirla all'antigene H. 
.  Per vedere in 3D queste immagini fate così: 1) guardate le immagini 3D sul monitor da una distanza di circa 60 cm  2)
disponete le mani a coppa in modo che lascino al centro un foro di circa
5 cm di diametro e ponetele 15 cm davanti al viso 3) chiudete l'occhio sinistro e guardate con l'occhio destro l'immagine di sinistra attraverso il foro (figura a) 4) senza muovere la testa, chiudete l'occhio destro e osservate con l'occhio sinistro l'immagine di destra (figura b) 5) avvicinate o allontanate la posizione del foro fino a quando sia l'occhio destro che quello sinistro vedranno la rispettiva immagine 6) guardate ora con entrambi gli occhi mettendo a fuoco lo spazio all'interno del foro 7) avvicinate appena le mani al viso fino a vedere una piccola cornice bianca attorno all'immagine, vedrete comparire, sospesa nello spazio dentro il foro, l'immagine 3D della proteina.. Nelle immagini 3D qui sotto è illustrata GTB (file PDB 3i0g). In questa struttura è visibile in beige il galattosio che deve essere trasferito da UDP, uridina difosfato, all'antigene H, mostrato in verde. Notate, sotto e sopra il galattosio, la presenza di due amminoacidi caratteristici di GTB, metionina e alanina (azzurri). In GTA questi sono sostituiti da leucina e glicina che lasciano uno spazio maggiore a disposizione di N-acetilgalattosammina. 
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Spunti per ulteriori esplorazioni -- I ricercatori hanno studiato la specificità di GTA e GTB creando enzimi mutanti che includono alcuni degli amminoacidi caratteristici di GTA e alcuni di quelli di GTB. Negli archivi PDB vi sono molte di queste glicosiltransferasi ibride. -- Negli archivi PDB vi sono molte proteine coinvolte con altri gruppi sanguigni. Provate a cercare le parole chiave "Blood Group Antigens" per esplorarne qualcuna.  BibliografiaJ. Koscielak (2001) ABH blood group active glycoconjugates from human red cells. Transfusion Medicine 11, 267-279. S. I. Patenaude, N. O. L. Seto, S. N. Borisova, A. Szpacenko, S. L. Marcus, M. M. Palcic & S. V. Evans (2002) The structural basis for specificity in human ABO(H) blood group biosynthesis. Nature Structural Biology 9, 685-690. |
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