Introduzione
I batteri sono una minaccia continua e quindi il nostro corpo ha sviluppato molti tipi di difesa per proteggerci dalle infezioni. Una delle prime linee di difesa è costituita da un insieme di piccoli peptidi chiamati peptidi antimicrobici (AMP) che sono secreti dalle nostre cellule. Questi peptidi sono tossici per un largo spettro di batteri e agiscono legandosi alla loro membrana e bloccandone le funzioni. Le dermcidina, per esempio, è un peptide antimicrobico secreto dalle ghiandole sudoripare che attacca i batteri sulla nostra pelle. Il peptide ha una catena di soli 47 amminoacidi. Come si vede dalla struttura mostrata qui a fianco (file PDB 2ymk), una catena di dermcidina ha una struttura lineare formata da una singola alfa elica, quindi sei copie del peptide si legano insieme per formare una struttura cilindrica che costituisce un poro capace di perforare la membrana dei batteri. Questo permette agli ioni di fluire liberamente attraverso la membrana e, in breve tempo, uccide il batterio.

Due facce
Il segreto del funzionamento della dermcidina è il particolare arrangiamento degli amminoacidi nell'alfa elica. L'elica è anfipatica, cioè ha caratteristiche chimiche opposte, polari e apolari, sulle due facce opposte dell'elica. Un lato è popolato di amminoacidi con gruppi basici o acidi, (blu e rossi) e quindi con cariche elettriche positive o negative. Il lato opposto, invece, è costituito soprattutto di amminoacidi idrocarburici e quindi apolari (bianchi). Questa struttura è perfetta per costruire un poro di membrana: tutti gli amminoacidi con catene idrocarburiche si rivolgono verso l'esterno del poro e interagiscono con i lipidi della membrana, mentre tutti gli amminoacidi carichi positivamente o negativamente interagiscono tra di loro e quindi si rivolgono verso il lume interno del poro e creano un tunnel perfetto per il transito di ioni e acqua attraverso il poro e quindi attraverso la membrana.

Come fanno a saperlo?
Naturalmente un peptide capace di perforare la membrana è pericoloso anche per le nostre cellule, e quindi i peptidi antimicrobici devono essere in grado di colpire in modo selettivo solo i batteri. Riescono a farlo sfruttando le differenze tra le nostre membrane cellulari e quelle dei batteri. Le membrane dei batteri hanno molti fosfolipidi con carica negativa, mentre le nostre membrane hanno molti lipidi neutri. Quindi, i peptidi antimicrobici, che hanno una forte carica positiva, si legano preferenzialmente alle membrane dei batteri. La dermcidina, che ha complessivamente una carica negativa, per legarsi alle membrane batteriche usa degli ioni di zinco (Zn2+) che infatti si trovano in abbondanza nel sudore e che le consentono di legarsi in modo specifico alle membrane batteriche.

Peptidi antimicrobici
Questi piccoli peptidi sono così efficaci che vengono impiegati da molti organismi diversi. Ne esistono di varie forme e dimensioni (se ne conoscono più di 1700), ma tutti hanno la stessa struttura anfipatica che consente loro di formare un poro capace di perforare le membrane delle cellule batteriche. Qui a fianco sono mostrati due esempi di peptidi antimicrobici umani. Sulla sinistra è illustrata una difensina (file PDB 1dfn), che forma una struttura a palla strettamente avvolta grazie a tre ponti disolfuro (gialli). Questo le consente di non essere degradata dagli enzimi proteolitici del batterio che cerca di distruggerla. Sulla destra è mostrato il peptide LL-37 (file PDB 2k6o) che forma un'alfa elica molto simile alla dermcidina. Negli archivi PDB si possono trovare molti altri esempi di peptidi antimicrobici.



Esplorando la struttura
La struttura della dermcidina illustrata qui sotto (file PDB 2ymk) mostra come gli ioni zinco aiutino la creazione del poro che attraversa la membrana. Gli ioni zinco fanno da ponte tra amminoacidi carichi negativamente di due diverse catene aiutando a tenere insieme l'intero complesso.
Nella figura si vede uno ione zinco (verde) circondato da tre gruppi carbossilici (con ossigeni rossi) di tre amminoacidi acidi che appartengono a due catene vicine, (una azzurra e una magenta) e da una istidina (con azoto blu).



Le sei catene che costituiscono il poro sono a due a due antiparallele. Tre ioni zinco, mostrati qui sotto in azzurro, si trovano all'interno del poro sia in alto che in basso. Passando col mouse sulle figure qui sotto, compaiono anche gli amminoacidi acidi che hanno atomi carichi negativamente (rossi), notate che si trovano tutti nella zona interna del poro.

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Nelle due figure seguenti si vedono le sei catene della dermcidina nelle quali sono evidenziati gli amminoacidi con atomi carichi negativamente (rossi) e positivamente (blu). Si noti che questi amminoacidi carichi elettricamente si trovano tutti nello spazio interno del poro, come si vede nell'immagine qui sotto a destra che mostra il poro dall'alto. Passando il mouse sulle figure compaiono (bianchi) gli amminoacidi idrocarburici apolari. Questi si trovano tutti nella zona esterna del poro dove possono interagire con i fosfolipidi della membrana cellulare dei batteri.

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Anche in quest'ultima immagine ingrandita si vede la struttura polare interna e apolare esterna del poro formato dalle sei catene della dermcidina. Gli amminoacidi apolari bianchi compaiono passando il mouse sulla figura.

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Spunti per ulteriori esplorazioni
1 - Negli archivi PDB sono disponibili le strutture di molti diversi peptidi antimicrobici. Potete cominciare la vostra ricerca inserendo nel campo apposito la parola chiave "antimicrobial". (http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do)
2 - Molti peptidi antimicrobici possiedono dei ponti disolfuro. Usate la parola chiave "defensins" per cominciare la loro ricerca negli archivi PDB.

Bibliografia
C. D. Fjell, J. A. Hiss, R. E. W. Hancock & G. Schneider (2011) Designing antimicrobial peptides: form follows function. Nature Reviews Drug Discovery 11, 37-51.
L. Hazlett & M. Wu (2011) Defensins in innate immunity. Cell Tissue Research 343, 175-188.
A. Peschel & H. G. Sahl (2006) The co-evolution of host cationic antimicrobial peptides and microbial resistance. Nature Reviews Microbiology 4, 529-536.
T. Ganz (2003) Defensins: antimicrobial peptides of innate immunity. Nature Reviews Immunology 3, 710-720.
M. Zasloff (2002) Antimicrobial peptides of multicellular organisms. Nature 415, 389-395.

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