Introduzione
Persino le sostanze più innocue diventano pericolose se vengono assunte in quantità eccessiva. Lo zucchero è un esempio tipico. Il glucosio è assolutamente necessario perchè ci fornisce l'energia necessaria per vivere, quindi deve essere presente nel nostro cibo. Se però ne assumiamo troppo, il glucosio in eccesso può causare seri problemi. Questo è particolarmente evidente nelle persone con diabete. L'eccesso di zucchero nel sangue, se protratto per anni, danneggia le proteine in ogni parte del nostro corpo e causa problemi medici così gravi da mettere in pericolo la nostra stessa vita.

Proteine invecchiate (AGE)
Il glucosio e gli altri zuccheri collegati, sono blandamente reattivi e possono legarsi ai gruppi amminici degli amminoacidi che costituiscono le proteine. Questo processo avviene in due tempi e non è favorito da enzimi, ma avviene spontaneamente in dipendenza dei livelli di glucosio nel sangue. Lo zucchero inizialmente reagisce con la proteina formando un prodotto relativamente instabile (immina o prodotto di Maillard). Poi, nel tempo, questo si modifica ulteriormente e forma un prodotto più stabile chiamato AGE (Advanced Glycation End-product) o prodotto finale di glicazione avanzata.

RAGE contro AGE
Le proteine che contengono modifiche AGE sono riconosciute da uno specifico recettore che si trova sulla superficie delle cellule, e che, naturalmente, si chiama RAGE Receptor for Advanced Glycation End Products, cioè recettore per i prodotti finali di glicazione avanzata. La struttura mostrata qui a destra (file PDB 4LP5) mostra la porzione del recettore che si estende fuori dalla superficie cellulare. E' composta da tre domini collegati da braccia flessibili. Il dominio in alto è quello che riconosce il frammento AGE nelle proteine modificate.

Effetto infiammatorio di RAGE
I ricercatori stanno ancora lavorando per scoprire come l'interazione tra AGE e RAGE contribuisce a creare le complicazioni mediche del diabete. Quando viene attivato, il recettore RAGE stimola la produzione di molecole che scatenano l'infiammazione. Sfortunatamente questa azione può andare fuori controllo e può produrre danni molto seri. Gli scienziati stanno cercando farmaci che blocchino l'azione di RAGE per ridurre il danno infiammatorio e rallentare così lo sviluppo di complicazioni del diabete. Sembra che i recettori RAGE siano anche implicati nell'insorgenza dell'infiammazione cronica, dell'Alzheimer e del cancro.




Emoglobina glicata
I medici spesso usano l'emoglobina in un test che valuta quanto esteso è il danno da glicazione accumulato dal paziente nel corso della sua vita. Misurano la quantità di una forma modificata di emoglobina (emoglobina A1c) che ha il glucosio legato all'NH2 terminale delle catene beta. Gli zuccheri si possono legare anche al gruppo amminico in catena laterale di amminoacidi come lisina e arginina. La struttura mostrata qui a destra (file PDB 3b75) ha uno zucchero (verde) legato ad una lisina che si trova in una tasca profonda dell'emoglobina.








Esplorando la struttura
La struttura PDB 2L7U include un dominio RAGE legato ad un peptide che ha subito una modifica AGE.
Come per l'emoglobina vista sopra, il punto del peptide danneggiato è una lisina (mostrata in magenta qui a destra).
Il frammento del glucosio rimasto legato alla lisina è mostrato in verde nell'immagine qui a destra, mentre qui sotto ha colori convenzionali per ogni atomo (H bianco, C grigio, O rosso).
L'amminoacido modificato si lega ad una piccola tasca sul lato del recettore RAGE e questo produce un segnale all'interno della cellula.




Spunti per ulteriori esplorazioni
Il recettore RAGE si lega a molte molecole diverse nel suo ruolo di regolatore dell'infiammazione, tutte le proteine del nostro corpo possono essere colpite. Potete trovare numerosi esempi negli archivi PDB facendo una semplice ricerca per "RAGE".
Per vedere come le varie strutture PDB di RAGE siano somiglianti nella sequenza di amminoacidi, usate l'opzione "Protein Feature View" per la struttura RAGE umana.

Bibliografia
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