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Molecola del mese di gennaio 2020 Motori molecolari alimentati da ATP provocano la contrazione muscolare  IntroduzioneI movimenti che state compiendo in questo momento, da quello delle dita sulla tastiera, al movimento degli occhi sullo schermo, alla contrazione isometrica dei muscoli della schiena e dell'addome che vi fa stare eretti, sono tutti generati dalla miosina. La miosina è un muscolo di dimensioni molecolari che usa energia chimica per realizzare un movimento controllato. La miosina cattura una molecola di ATP (la molecola che la cellula usa per trasferire energia), la rompe e usa l'energia liberata per realizzare un movimento chiamato colpo di forza. In questo modo la miosina genera la spinta necessaria per ogni nostro movimento sia volontario (come flettere i bicipiti o battere le ciglia) sia involontario (come il battito cardiaco). Correre con la miosina La miosina ha bisogno di grandi quantità di ATP quando i muscoli devono compiere sforzi intensi. Quando cominciamo una corsa veloce, la riserva di ATP nei muscoli dura solo circa un secondo. Poi le cellule muscolari passano alla fosfocreatina, una riserva ulteriore di energia che può fornire ATP per circa 10 secondi. Infine, per continuare a sostenere la corsa, i muscoli cominciano ad usare glicogeno, un polimero nel quale è immagazzinato glucosio. Da questo possono ricavare ATP per circa un paio di minuti, ma al prezzo di accumulare acido lattico, il prodotto finale del metabolismo anaerobico del glucosio. Alla fine dobbiamo fermarci perché abbiamo spinto i nostri muscoli al limite. Se però, invece di correre alla massima velocità, corriamo più lentamente, i nostri muscoli possono resistere molto più a lungo. Le arterie si dilatano, il cuore batte più velocemente, portando ai muscoli una quantità di sangue anche venti volte maggiore. Le cellule muscolari usano questa quantità più elevata di ossigeno per metabolizzare il glucosio in modo aerobico (respirazione cellulare) producendo 16 volte più energia rispetto al metabolismo anaerobico che produce acido lattico. In questo modo, invece di crollare dopo uno sprint di due minuti, possiamo anche correre una maratona o fare lunghe camminate in montagna. Anatomia di un muscolo molecolare La miosina è formata da molte catene proteiche: due grandi catene "pesanti" e quattro piccole catene "leggere". Le strutture disponibili negli archivi PDB, come quella mostrata qui sopra, contengono solo una parte della molecola intera di miosina. Nella figura qui sopra (file PDB 1b7t), la catena pesante è mostrata in rosso, mentre le catene leggere sono evidenziate in giallo e arancione. La molecola intera è molto più grande ed ha una lunga coda che qui è stata tagliata per poter cristallizzare e studiare la molecola. In questa struttura, però, è contenuto il motore molecolare, la parte della molecola che è in grado di generare il colpo di forza e così possiamo studiare nei dettagli questo processo.  Potere
dei grandi numeriOgni molecola di miosina realizza solo un piccolo movimento molecolare. Ci vogliono circa 2000 miliardi di molecole di miosina solo per tenere in mano una palla da basket. Nei nostri bicipiti, però, abbiamo una quantità di molecole di miosina un milione di volte maggiore e così possiamo usare solo una minima percentuale delle nostre miosine in ogni momento. Lavorando insieme, i microscopici colpi di forza di ogni singola molecola di miosina si possono sommare per generare la grande forza a cui siamo abituati nel mondo macroscopico. L'illustrazione qui a fianco mostra come è organizzata la miosina nelle cellule muscolari. Circa 300 molecole di miosina si legano insieme con le loro lunghe code legate strettamente insieme per formare un grande "filamento grosso". Qui è mostrato, in rosso, un breve tratto del filamento grosso e, per confronto, sulla sinistra è mostrata una singola molecola di miosina. Le teste delle miosine sporgono dal filamento grosso e si aggrappano ai filamenti di actina, blu e verdi, e così possono trascinarsi verso l'alto muovendosi tutte insieme.  Il
colpo di forzaLa molecola di ATP contiene un legame fosfato-fosfato ad alta energia, difficile da creare, che è usato per spingere molti processi all'interno delle cellule. Non è però la rottura del legame fosfato-fosfato dell'ATP a generare direttamente il colpo di forza della miosina. Piuttosto, è il rilascio del fosfato rimasto dopo la rottura dell'ATP che genera il colpo. La miosina si può paragonare ad un braccio che, per tirare un pugno, prima viene piegato verso di noi e poi viene spinto in avanti con forza. La rottura di ATP è usata nel passaggio di piegamento. Quando l'ATP si rompe, costringe la miosina ad assumere una forma piegata (di circa 45°) verso destra, mostrata qui sulla sinistra (file PDB 1br1). Questo prepara la miosina per il colpo di forza. La miosina piegata si lega alla actina (verde e blu, file PDB 1atn) quindi rilascia il fosfato e questo la fa scattare nella forma "rigida" diritta nella quale la testa che lega la actina è spinta verso il basso (mostrata sulla destra, file PDB 2mys). Questo colpo di forza spinge la miosina in avanti lungo il filamento di actina di circa 10 nm. In seguito, l'ADP rimasto viene sostituito da nuovo ATP e questo fa staccare la miosina dal filamento di actina e la fa rilassare e allineare al filamento grosso, pronta per legarsi alla actina in una posizione più avanzata quando si romperà ATP. La catena di actina è composta da molte subunità che si impilano per creare la struttura fibrosa. Una di queste subunità è mostrata di seguito (file PDB 1atn) e contiene all'interno una molecola di ATP e uno ione calcio (verde). . . . . . . . . .   Esplorando
la strutturaQuesta porzione del motore della miosina (file PDB 1b7t) è quasi diritta, vicina alla forma rigida. All'estremità destra della molecola c'è la cavità che si può legare al filamento di actina. Subito sotto si nota la molecola di ADP (verde). I cambiamenti di questa molecola che prima è ATP, poi ADP e fosfato e infine ADP da solo, sono trasmessi alla cavità e influenzano il modo in cui miosina e actina interagiscono. Nel centro della molecola vi è il dominio converter che cambia forma quando viene rilasciato il fosfato. Sulla sinistra vi è una lunga alfa elica circondata da due catene leggere (arancione e gialla). Questo è il braccio chiamato leva perché amplifica i cambiamenti di forma del tratto chiamato converter per generare il colpo di forza. Nell'immagine qui sotto è mostrata la stessa porzione del motore della miosina rappresentata con Chimera.   BibliografiaRonald D. Vale and Ronald A. Milligan (2000) The Way Things Move: Looking Under the Hood of Molecular Motor Proteins. Science 288, 88-95. John M. Squire (1997) Architecture and Function in the Muscle Sarcomere. Current Opinion in Structural Biology 7, 247-257. Ivan Rayment and Hazel M. Holden (1994) The Three-dimensional Structure of a Molecular Motor. Trends in Biochemical Sciences 19, 129-134. |
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