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Emoglobina fetale | |||||
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Molecola del mese di maggio 2021 L'emoglobina fetale aiuta il feto a ricevere ossigeno dalla mamma  Condividere
l'ossigenoIl feto durante la gravidanza prende ossigeno e altri nutrienti essenziali dalla mamma. Questo processo non è affatto semplice. Il feto non potrebbe crescere correttamente se non ci fosse uno speciale meccanismo che consente di trasferire l'ossigeno dal sangue della mamma a quello del feto. In questo processo l'emoglobina fetale svolge un ruolo essenziale. Questa speciale emoglobina è il principale trasportatore di ossigeno nei globuli rossi del feto. Ha solo piccole differenze con l'emoglobina della madre (mdm 5/2003), ma sono sufficienti per consentire il trasferimento di ossigeno in modo efficiente dalla madre al feto. Scambio efficiente L'emoglobina fetale ha una maggiore affinità per l'ossigeno dell'emoglobina adulta. Durante la gravidanza, l'emoglobina della madre cede l'ossigeno che attraversa la placenta e viene raccolto dall'emoglobina fetale. L'emoglobina fetale è la forma dominante di emoglobina nel feto, ma, dopo la nascita, la sua sintesi viene inibita e già alla fine del primo anno di vita, nel bambino vi è quasi solo emoglobina adulta. Due subunità speciali Sia l'emoglobina fetale che quella adulta sono composte da quattro subunità, entrambe hanno due subunità alfa identiche (rosse, come si vede nelle due immagini qui sopra ottenute dai file PDB 1fdh e 4hhb), ma, nell'emoglobina fetale, sulla sinistra, al posto delle due subunità beta (gialle) vi sono due subunità gamma (arancioni). Le subunità gamma danno una maggiore affinità per l'ossigeno all'emoglobina fetale. I globuli rossi e le cellule della placenta producono una piccola molecola chiamata 2,3-BPG (2,3-bisfosfoglicerato). Il 2,3-BPG si lega all'emoglobina adulta e ne riduce l'affinità per l'ossigeno, ma non si lega così bene all'emoglobina fetale. Questa molecola, quindi, favorisce la cessione di ossigeno dall'emoglobina adulta della madre a quella fetale. Una cura per l'anemia falciforme  L'emoglobina
fetale è stata usata in cure sperimentali dell'anemia
falciforme (mdm 5/2003). Questa malattia è causata da una
mutazione nella subunità beta dell'emoglobina che la induce ad
aggregarsi formando delle lunghe fibre che deformano in modo caratteristico
i globuli rossi che si piegano a forma di C o di falce. L'emoglobina fetale non ha la subunità beta, e quindi non è influenzata da questa mutazione. I neonati che hanno il gene mutato dell'anemia falciforme, non soffrono i sintomi della malattia fino a quando producono emoglobina fetale. Cominciano ad avere problemi crescendo, quando nel loro corpo producono solo emoglobina adulta. Una possibile cura per l'anemia falciforme è stata scoperta studiando individui con una rara condizione genetica: la persistenza ereditaria dell'emoglobina fetale. Queste persone hanno naturalmente un alto livello di emoglobina fetale anche da adulti e se hanno anche il gene mutato dell'anemia falciforme, manifestano la malattia in forma molto lieve. Uno studio ha dimostrato che è sufficiente un livello del 20% di emoglobina fetale nel sangue per ridurre i sintomi della malattia. I ricercatori stanno usando la terapia genica per aumentare il livello di emoglobina fetale in persone affette da anemia falciforme. Questo trattamento neutralizza il silenziatore BCL11A (mostrato qui a fianco in azzurro) del gene dell'emoglobina fetale (rosso e arancio, file PDB 6ki6) e così riattiva la sintesi di emoglobina fetale migliorando la prognosi della malattia. Notate che il silenziatore BCL11A ha una struttura che inserisce dei brevi tratti di alfa-elica nella scanalatura maggiore del DNA. Ognuno dei tratti ad alfa-elica è stabilizzato da un dito di zinco (mdm 3/2007) formato da due istidine e due metionine che legano al centro l'atomo di zinco verde.  Esplorando
la strutturaIn assenza di ossigeno, la molecola 2,3-BPG si lega strettamente nella cavità tra le due subunità beta dell'emoglobina adulta come si vede nell'immagine qui a fianco sulla sinistra (file PDB 1b86) formando diverse interazioni tra i suoi gruppi fosfato negativi e gli amminoacidi basici positivi (mostrati in viola). L'emoglobina fetale, invece, (mostrata sulla destra dal file PDB 1fdh) ha due catene gamma che contengono in quella posizione amminoacidi diversi (verdi, in paricolare Gly1) che allontanano dalla cavità gli amminoacidi basici e così impediscono la corretta interazione con il 2,3-BPG. Nella placenta, dove il livello di 2,3-BPG è alto, l'emoglobina fetale lega l'ossigeno più fortemente dell'emoglobina materna. Spunti per ulteriori esplorazioni La molecola di 2,3-BPG è prodotta dall'enzima 2,3-bisfosfoglicerato mutasi. Negli archivi PDB ci sono molte strutture di questo enzima che mostrano le diverse fasi della sua reazione come è illustrato, per esempio dal file PDB 2h4z.  Bibliografia1b86: Richard, V., Dodson, G. G., Mauguen, Y. (1993) Human deoxyhaemoglobin-2,3-diphosphoglycerate complex low-salt structure at 2.5 A resolution. Journal of Molecular Biology. 233 (2):270-274. 1fdh: Frier, J. A., Perutz, M. F. (1977) Structure of human foetal deoxyhaemoglobin. Journal of Molecular Biology 112: 97-112. 4hhb: Fermi, G., Perutz, M. F., Shaanan, B., Fourme, R. (1984) The crystal structure of human deoxyhaemoglobin at 1.74 Å resolution. Journal of Molecular Biology, 175 (2):159-174. 6ki6: Yang, Y., Xu, Z., He, C., Zhang, B., Shi, Y., Li, F. (2019) Structural insights into the recognition of ?-globin gene promoter by BCL11A. Cell Research, 29: 960-963. Adachi, K. Konitzer, P. Pang, J. Reddy, K.S. Surrey, S. (1997) Amino acids responsible for decreased 2,3-biphosphoglycerate binding to fetal hemoglobin. Blood, 90(8):2916-2920. Esrick, E. B., et al. (2021) Post-transcriptional genetic silencing of BCL11A to treat sickle cell disease. The New England Journal of Medicine 384, 205-215. McCarthy, E. (1943) The oxygen affinity of human maternal and foetal haemoglobin. The Journal of Physiology, 102(1), 55-61. Pritlove, D. C., Gu, M., Boyd, C. A. R., Randeva, H. S., Vatish, M. (2006) Novel placental expression of 2,3-bisphosphoglycerate mutase. Placenta 27, 924-927. Schechter, A. N. (2008) Hemoglobin Research and the origins of Molecular Medicine. Blood, 112 (10): 3927-3938. Tomita, S. (1981) Modulation of the oxygen equilibria of human fetal and adult hemoglobins by 2,3-Diphosphoglyceric Acid. The Journal of Biological Chemistry, 256: 9495-9500. |
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