|
Molecola del mese
di dicembre 2021
Il virus SARS-CoV-2 è in continua mutazione e pone sempre nuove
sfide nella pandemia COVID-19
 Introduzione
I virus sono maestri nell'evoluzione anche se lo fanno in modo casuale.
Sono due gli aspetti della loro biologia che ne decretano il successo.
Il primo è che, quando infettano le cellule, si replicano producendo
enormi quantità di nuovi virus. Per esempio, durante il picco
dell'infezione da SARS-CoV-2 in un individuo infetto ci potevano essere
anche 100 miliardi di virus. Il secondo aspetto è che la loro
macchina riproduttiva è imprecisa e produce spesso errori nel
genoma dei nuovi virus. La combinazione di questi due aspetti è
l'ideale per una rapida evoluzione. Durante l'infezione, si formano
molte varianti del virus originale. La maggior parte delle sequenze
genomiche mutate danneggiano il virus o non gli danno vantaggi, ma di
tanto in tanto si può generare una mutazione che migliora il
ciclo vitale del virus. Alcune varianti vantaggiose sono emerse nel
virus SARS-CoV-2 e hanno provocato nuove ondate di infezione nella pandemia
COVID-19 (Corona Virus Disease 19)
Individuare la mutazione
Scienziati di tutto il mondo hanno studiato l'evoluzione di SARS-CoV-2
per comprendere come agisce e per pianificare le strategie per il futuro.
La figura qui a fianco mostra una mappa delle più frequenti mutazioni
della proteina spike basata su oltre 3 milioni di campioni che sono
stati sequenziati e depositati nel database GISAID.
Questa struttura è basata sul file PDB 7kj2,
ma è stata completata con SWISSMODEL, un software che calcola
la struttura 3D delle proteine, e che è servito per aggiungere
le coordinate degli atomi di alcuni segmenti flessibili che mancavano
nel file originale. La glicosilazione non è mostrata nella figura
per rendere più facili da vedere gli amminoacidi mutati, quindi
dovete immaginare questa proteina coperta con decine di molecole di
N-acetilglusosammina.
 Miglioramenti
funzionali
Come potete vedere, gli amminoacidi mutati sono distribuiti in tutta
la proteina. Gli scienziati stanno ancora cercando di capire la funzione
di molte di queste mutazioni anche se ormai hanno chiarito la funzione
delle mutazioni più comuni.
I due siti di mutazione più comini sono ben visibili nella figura
qui a fianco dove è mostrata una struttura più completa
di proteina spike (file PDB 7fg7).
La mutazione più comune (finora) è quella alla posizione
614 (glicina al posto dell'acido aspartico mostrato qui). Si pensa che
controlli la stabilità della porzione superiore della proteina
spike (evidenziata in azzurro).
Un'altra mutazione comune è nella posizione 681 e mette arginina
al posto della prolina mostrata qui. Questa prolina si trova in un segmento
flessibile che è tagliato (quando c'è arginina) dall'enzima
proteolitico cellulare furina, lo stesso che taglia il proglutatione
in glutatione
(mdm 08-2017). La furina taglia la spike in due pezzi S1 e S2.
La parte superiore S1 (azzurra) è quella che riconosce la cellula
ospite, mentre la parte inferiore S2 (fucsia) guida la fusione con la
cellula e l'ingresso del virus.
I ricercatori hanno scoperto che questo taglio in due pezzi della spike
rende il virus più infettivo con le cellule del tratto respiratorio.
 Strutture
varianti
Durante la pandemia COVID-19, il virus SARS-CoV-2 si è diffuso
in tutto il mondo e in alcuni paesi si sono formate per caso delle varianti
che poi si sono propagate rapidamente. Qui a fianco sono mostrate le
strutture di quattro varianti recenti: alfa (PDB 7lwv),
beta (PDB 7lyo), delta (PDB 7v7q),
kappa (PDB 7v7e). In tutte le varianti
vi sono molte mutazioni che comprendono siti dove l'amminoacido è
cambiato (mostrati in rosso) e siti dove l'amminoacido è stato
eliminato dalla catena (mostrati in magenta). Tutte le varianti includono
le due mutazione illustrate sopra agli amminoacidi 614 e 681 e molte
altre mutazioni distribuite in tutta la catena. Queste mutazioni possono
favorire il virus in modi molto diversi.
Le mutazioni nel dominio S1 che lega il recettore e nei domini C-terminali
migliorano la capacità del virus di riconoscere e di legarsi
alla cellula.
Le mutazioni nel dominio N-terminale aiutano
il virus ad ingannare il sistema immunitario.
Le mutazioni nel dominio S2 migliorano il processo di fusione e di ingresso
nella cellula.
 Esplorando
la struttura
La mutazione alla posizione 614 sostituisce un acido aspartico con una
glicina (mostrati in rosso) e così rimuove un'eccessiva interazione
con la treonina 859 (ciano) che si trova su una subunità adiacente
di proteina spike. La proteina spike, infatti, è un trimero,
cioè l'unità funzionale è una struttura complessa
formata da tre catene intrecciate di proteina spike. Si pensa che questa
mutazione allenti la tensione nella struttura rendendo più facile
la transizione verso la conformazione attiva nella quale questo dominio
si estende per legare il recettore. Nella figura qui a lato si vedono
affiancate le due strutture quella originale (wild type file PDB 6vyb)
con l'acido aspartico in posizione 614 e la variante delta (file PDB
6v7q) con la glicina in posizione 614.
Spunti per ulteriori esplorazioni
Negli archivi PDB ci sono centinaia di strutture di proteina spike di
SARS-CoV-2. Un modo facile per generare una lista completa è
andare nella pagina di una qualsiasi proteina spike, per esempio PDB
6vxx, e cliccare sull'opzione "P0DTC2" nella sezione "Macromolecules/UniProt"
Provate anche a cercare "SARS-CoV-2 spike variant" per ottenere
una lista delle varianti finora individuate.
 Bibliografia
7lwt, 7lyo: Gobeil, S.M., et al. (2021) Effect of natural mutations
of SARS-CoV-2 on spike structure, conformation, and antigenicity. Biorxiv
DOI: 10.1101/2021.03.11.435037
Harvey, W.T., et al. (2021) SARS-CoV-2 variants, spike mutations
and immune escape. Nat Rev Microbiol 19, 409-424
Johnson, B.A., et al. (2021) Loss of furin cleavage sites attenuates
SARS-CoV-2 pathogenesis. Nat 591, 293-299
Lubin, J.H., et al. (2021) Evolution of the SARS-CoV-2 proteome
in three dimension (3D) during the first 6 months of the COVID-19 pandemic.
Prot Struc Func Genet doi: 10.1002/prot.26250
Sender, R., et al. (2021) The total number and mass of SARS-CoV-2
virions. Proc Natl Acad Sci USA 118, e2024815118
7kj2: Xiao, T., et al. (2021) A trimeric human angiotensin-converting
enzyme 2 as an anti-SARS-CoV-2 agent. Nat Struct Mol Biol 28: 202-209
6vyb: Walls, A.C., et al. (2020) Structure, Function, and Antigenicity
of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein. Cell 181: 281
|
|
|
