|
|
Angiogenesi e fattore di crescita |
|||||
|
Molecola del mese di marzo 2022 VegF stimola la formazione dei vasi sanguigni (angiogenesi), favorisce la proliferazione dei tumori e la guarigione delle ferite.  IntroduzioneIl nostro corpo costruisce continuamente nuovi vasi sanguigni per assicurare ad ogni cellula il nutrimento di cui ha bisogno. Le cellule cancerose sfruttano questo processo, conosciuto come angiogenesi, per proliferare e diffondersi nell'organismo. L'angiogenesi è stimolata dal fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VegF) una proteina di segnalazione. Quando VegF è rilasciato nel flusso sanguigno, dà inizio ad un complesso insieme di eventi che causano l'apertura di nuovi spazi tra le cellule. I precursori delle cellule endoteliali migrano in questi spazi formando il rivestimento interno di nuovi vasi sanguigni. Le cellule cancerose, specialmente quelle dei tumori più aggressivi che danno metastasi, sfruttano a loro favore questo processo di angiogenesi. Inducendo la crescita di nuovi vasi sanguigni all'interno del tumore, il cancro si appropria dei nutrienti destinati agli altri organi e così può crescere e diffondersi. Attivazione VegF (mostrato qui a fianco in magenta) trasporta il segnale che dà inizio all'angiogenesi, questo viene raccolto da un recettore sulla superficie della cellula, una proteina transmembrana chiamata tirosina chinasi recettore di VegF (VegFR color lavanda). Nello stato inattivo, il recettore esiste come unità singola, si muove nella membrana cellulare come un iceberg che si sposta sul mare. Quando si lega al VegF, però, si lega subito ad un'altra copia di sè stesso formando il dimero attivo mostrato qui a fianco. Dato che il recettore è molto flessibile, la sua struttura è stata determinata un pezzo alla volta. La figura qui a fianco è stata realizzata combinando tre diverse strutture PDB: il dominio extracellulare in alto (file PDB 5t89), il dominio transmembrana (file PDB 2m59), il dominio intracellulare tirosina chinasi (file PDB 3hng). Il processo di dimerizzazione unisce anche due copie del dominio tirosina chinasi interno alla cellula che si attivano a vicenda. La tirosina chinasi attivata a sua volta stimola altre proteine di segnalazione all'interno della cellula attraverso l'aggiunta di gruppi fosfato. Questo dà inizio ad altri processi necessari per l'angiogenesi compresa la separazione delle aderenze tra le cellule, come è spiegato più avanti. Bevacizumab: un'arma a doppio taglio Dato che la segnalazione di VegF è fondamentale per lo sviluppo del cancro, è diventato un bersaglio per la terapia antitumorale. Bevacizumab (Avastina) è un anticorpo monoclonale (mostrato più sotto in Esplorando la struttura) che si lega a VegF e gli impedisce di legarsi al recettore. Quando VegF è disattivato dal legame con bevacizumab, la velocità di formazione del dimero di VegFR rallenta e quindi rallenta il processo di angiogenesi. Questo impedisce all'ossigeno e ai nutrienti di raggiungere facilmente il tumore e riduce le possibilità delle cellule del cancro di staccarsi dal tumore originale e di spostarsi in altre regioni del corpo. D'altra parte, mentre il trattamento con bevacizumab è efficace nell'inibire la proliferazione del cancro, causa anche gravi effetti collaterali, per esempio rallenta la guarigione delle ferite.  Costruire
nuovi vasiLa segnalazione di VegF inizia quando c'è carenza di nutrienti, come quella provocata da un tumore in rapida crescita. La scarsità di ossigeno stimola la produzione di proteine di segnalazione VegF. Queste viaggiano attraverso il sangue e si legano al dominio esterno del recettore VegFR e lo attivano. Il segnale è trasmesso attraverso la membrana ai domini tirosina chinasi di VegFR che attivano a loro volta altre proteine di segnalazione all'interno della cellula. Alcune di queste entrano nel nucleo dove inducono l'espressione dei geni dell'angiogenesi. Le proteine di segnalazione fosforilano anche la porzione interna delle proteine caderine (mdm marzo 2008) che si trovano all'interfaccia tra le cellule. Questo induce la porzione esterna della caderine a staccarsi dalle caderine della cellula vicina come una cerniera di Velcro che si apre. Le cellule precursori dei vasi sanguigni vengono attirate nell'apertura che si è creata tra le cellule e creano lo strato interno del nuovo vaso sanguigno. Nella figura qui a fianco è stata disegnata una rappresentazione fedele del processo di segnalazione di VegF. Il fattore VegF (magenta in alto a sinistra) arriva nel sito dove si vuole aprire un nuovo vaso sanguigno provenendo dal sangue (marrone e beige). VegF fa unire due copie di VegFR (al centro in alto, lavanda e giallo) per formare un dimero attivo. Il recettore VegFR attivato produce una cascata di segnalazione che fa fosforilare molte proteine tra le quali la porzione interna alla cellula delle caderine (verdi). Le caderine fosforilate si separano creando lo spazio tra le due cellule per il nuovo vaso sanguigno.  Guarire
le feriteRallentare il processo di angiogenesi è importante per limitare la diffusione dei tumori con metastasi. In altri casi, invece, può essere utile stimolare l'angiogenesi per esempio per favorire il processo di guarigione delle ferite. I ricercatori stanno cercando di usare proteine simili al fattore VegF per aumentare la sua azione. Per esempio, la vammina (file PDB 1wq8), una proteina scoperta nel veleno di serpente, ha una struttura 3D e una sequenza molto simili a VegF (file PDB 1vpf) ed è in grado di indurre l'attivazione dei recettori VegFR.  Esplorando la struttura Qui a fianco è mostrata la struttura del complesso tra l'anticorpo bevacizumab e VegF (file PDB 1bj1). Due molecole di bevacizumab si legano ad una molecola di VegF bloccando così entrambe le estremità del fattore, quelle capaci di legarsi alle due copie di recettore. In questo modo il fattore VegF non è più in grado di indurre la formazione del dimero del recettore VegFR e quindi non può attivare la cascata di eventi che porta all'angiogenesi. Come la maggior parte degli anticorpi, anche qui si formano interazioni molto specifiche tra bevacizumab e VegFR grazie alla presenza di molti amminoacidi complementari. Per esempio, vi sono tre interazioni molecolari centrate su un amminoacido di glutammina che sono critiche per il legame tra bevacizumab e VegFR. Queste consistono in legami idrogeno con una treonina e interazioni idrofobiche con un triptofano e una isoleucina che costringono la glutammina a rimanere nella posizione corretta. Spunti per ulteriori esplorazioni Nel processo che induce l'angiogenesi vi sono alti livelli di ridondanza e interazioni incrociate. Per esplorare le molecole di segnalazione di altre vie provate a cercare il fattore di crescita derivato dalle piastrine (file PDB 6t9e) o il fattore di crescita dei fibroblasti (file PDB 1qql). La dimerizzazione è un meccanismo comune nell'attivazione dei recettori. Per esplorarne un altro esempio cercate il fattore di crescita epidermico.  BibliografiaYe, X., Gaucher, J. F., Vidal, M., Broussy, S. (2021). A structural overview of vascular endothelial growth factors pharmacological ligands: from macromolecules to designed peptidomimetics. Molecules 26, 6759. 5t89: Markovic-Mueller, S., Stuttfeld, E., Asthana, M., Weinert, T., Bliven, S., Goldie, K. N., ... Ballmer-Hofer, K. (2017). Structure of the full-length VEGFR-1 extracellular domain in complex with VEGF-A. Structure 25, 341-352. Toivanen, P. I., Nieminen, T., Laakkonen, J. P., Heikura, T., Kaikkonen, M. U., Ylä-Herttuala, S. (2017). Snake venom VEGF Vammin induces a highly efficient angiogenic response in skeletal muscle via VEGFR-2/NRP specific signaling. Scientific reports 7, 5525. Zhao, Y., Adjei, A. A. (2015). Targeting angiogenesis in cancer therapy: moving beyond vascular endothelial growth factor. Oncologist 20, 660-673. 2m59: Manni, S., Mineev, K.S., Usmanova, D., Lyukmanova, E.N., Shulepko, M.A., Kirpichnikov, M.P., Winter, J., Matkovic, M., Deupi, X., Arseniev, A.S., Ballmer-Hofer, K. (2014) Structural and functional characterization of alternative transmembrane domain conformations in VEGF receptor 2 activation. Structure 22, 1077-1089. Span, E. A., Goodsell, D. S., Ramchandran, R., Franzen, M. A., Herman, T., Sem, D. S. (2013). Protein structure in context: the molecular landscape of angiogenesis. Biochemistry and Molecular Biology Education 41, 213-223. Kazazi-Hyseni, F., Beijnen, J. H., Schellens, J. H. (2010). Bevacizumab. Oncologist 15, 819-825. 1wq8: Suto, K., Yamazaki, Y., Morita, T., Mizuno, H. (2005). Crystal structures of novel vascular endothelial growth factors (VEGF) from snake venoms: insight into selective VEGF binding to kinase insert domain-containing receptor but not to fms-like tyrosine kinase-1. Journal of Biological Chemistry 280, 2126-2131. 1bj1: Muller, Y. A., Chen, Y., Christinger, H. W., Li, B., Cunningham, B. C., Lowman, H. B., de Vos, A. M. (1998). VEGF and the Fab fragment of a humanized neutralizing antibody: crystal structure of the complex at 2.4 Å resolution and mutational analysis of the interface. Structure 6, 1153-1167. 1vpf: Muller, Y. A., Li, B., Christinger, H. W., Wells, J. A., Cunningham, B. C., De Vos, A. M. (1997). Vascular endothelial growth factor: crystal structure and functional mapping of the kinase domain receptor binding site. Proceedings of the National Academy of Sciences 94, 7192-7197.
|
||||||
|
|
||||||
