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Click Chemistry |
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Molecola del mese di dicembre 2022 Un approccio modulare alla sintesi chimica semplifica la sintesi di molecole complesse capaci di legarsi alle proteine  IntroduzioneLa comprensione della struttura della proteine ci ha permesso di imparare a controllarne la funzione usando opportuni inibitori oppure modificando la loro struttura introducendo gruppi chimici non naturali. La conoscenza della struttura delle proteine è alla base di un nuovo metodo per progettare farmaci, chiamato progettazione del farmaco guidata dalla struttura che si avvale di un uso massiccio del computer. Una volta individuato il farmaco ideale, rimane, però, un altro problema da risolvere che riguarda la sua sintesi chimica, infatti le proteine hanno una struttura molto complessa e quindi anche i farmaci che si legano ad esse devono avere una geometria complessa. Quest'anno, il Premio Nobel per la Chimica è stato assegnato a tre ricercatori che hanno sviluppato la Click Chemistry, un approccio modulare alla sintesi chimica che permette di sintetizzare più facilmente molecole che hanno la struttura e le proprietà desiderate. Mattoncini di Lego molecolare La Click Chemistry permette di sintetizzare grandi molecole unendo insieme precursori modulari. Il segreto per realizzare queste connessioni consiste nell'usare dei gruppi chimici che normalmente sono poco reattivi, ma che, in particolari condizioni, possono essere agganciati tra loro. I laboratori Sharpless e Mendal, indipendentemente, hanno scoperto che composti che terminano con un gruppo azide (tre atomi di azoto consecutivi) si possono legare a molecole che terminano con un alchino (due atomi di carbonio con triplo legame) usando il rame come catalizzatore. Quando reagiscono tra loro, questi due gruppi chimici formano un anello a 5 termini chiamato triazolo che unisce le due molecole.  Lasciamo
scegliere all'enzimaUn altro passo avanti si è fatto quando il laboratorio Sharpless ha scoperto che anche un enzima può catalizzare questa reazione senza bisogno del rame. Entrambe le molecole si legano all'enzima che fa avvicinare i terminali azide e alchino e promuove la reazione di fusione sintetizzando così il suo stesso inibitore. I ricercatori hanno scoperto anche che, mettendo a reagire l'enzima acetilcolinesterasi con più molecole affini al suo sito attivo e che possedevano il terminale azide o alchino, l'enzima era in grado di scegliere le due migliori molecole e di unirle tra loro. In questo modo hanno ottenuto un inibitore della acetilcolinesterasi che si legava con più forza rispetto a tutti gli inibitori non covalenti conosciuti, ed è quello mostrato qui a fianco (file PDB 1q83). Inoltre hanno visto che questo inibitore costringeva l'enzima ad assumere una nuova forma che non era stata osservata prima, nè era stata prevista nelle simulazioni al computer. Reazioni simili avvengono anche nelle nostre cellule per legare i sensori alle proteine cellulari. Il laboratorio Bertozzi ha realizzato tutta una serie di reazioni click biocompatibili, senza usare il rame (tossico) come catalizzatore. Per accelerare la reazione ha introdotto l'alchino all'interno di un anello in tensione.  Costruzioni
esoticheLa Click Chemistry è diventata uno strumento essenziale tra le varie tecniche che il chimico può usare nelle sintesi. E' largamente usata anche in chimica combinatoria nella quale molti composti modulari vengono legati tra loro in tutte le possibili combinazioni in modo da ottenere una grande varietà di molecole che subito si testano per individuare le più efficaci. La click chemistry è usata anche nella sintesi di prodotti specifici e si è rivelata così efficace che ha permesso di ottenere molecole che sembravano impossibili da sintetizzare. La molecola mostrata qui a fianco è stata progettata come biosensore (file PDB 3cyu). La struttura sferica in alto (verde) possedeva la terminazione di alchino per la reazione Click. E' chiamata criptofano perchè può intrappolare atomi che abbiano le dimensioni esatte della sfera cava. Qui trattiene un grosso atomo di xenon, un utile agente di contrasto nella risonanza magnetica per immagini. La molecola (rosa) che conteneva il gruppo azide è in basso ed è legata in modo specifico all'enzima bersaglio, l'anidrasi carbonica II. La gabbia sferica con lo xenon sporge dalla proteina e questo rende più sensibile la risonanza magnetica che deve individuare la posizione nell'organismo degli atomi di xenon 129. Esplorando la struttura Inibitore enzimatico preparato con la Click Chemistry  L'unione
realizzata con la Click Chemistry di due precursori azide e alchino è
una cicloaddizione che può generare due triazoli leggermente diversi,
chiamati sin e anti, a seconda di come si accoppiano i precursori,
se in modo parallelo o antiparallelo.  Nella
reazione catalizzata dal rame, si forma in maggior quantità
il triazolo anti, nel quale i due precursori sono legati da parti
opposte all'anello triazolico (file PDB 1q84).
Se la reazione di Click Chemistry è realizzata nella acetilcolinesterasi come descritto sopra, i due precursori si allineano fianco a fianco e formano il triazolo sin (file PDB 1q83). Come era facile prevedere, si è visto che il composto sin si lega all'enzima con più forza del composto anti. Spunti per ulteriori esplorazioni Negli archivi PDB vi sono molti inibitori realizzati con la click chemistry. Per trovarli, usate Chemical Sketch Tool in Advanced Search. Introducete, per esempio, la stringa SMILES che descrive l'anello triazolico: CN1C=C(C)N=N1. Potete trovare i due precursori azide e alchino legati all'enzima acetilcolinesterasi nel file PDB 5eih.  Bibliografia3cyu: Aaron, J.A., Chambers, J.M., Jude, K.M., Di Costanzo, L., Dmochowski, I.J., Christianson, D.W. (2008) Structure of a 129Xe-cryptophane biosensor complexed with human carbonic anhydrase II. J Am Chem Soc 130: 6942-6943 Prescher, J.A., Bertozzi, C.R. (2005) Chemistry in living systems. Nat Chem Biol. 1: 13-21 1q83, 1q84: Bourne, Y., Kolb, H.C., Radic, Z., Sharpless, K.B., Taylor, P., Marchot, P. (2004) Freeze-frame inhibitor captures acetylcholinesterase in a unique conformation. Proc Natl Acad Sci U S A 101: 1449-1454 Kolb, H.C., Sharpless, K.B. (2003) The growing impact of click chemistry on drug discovery. Drug Discov Today 8:1128-1137 Lewis, W.G., Green, L.G., Grynszpan, F., Radic, Z., Carlier, P.R., Taylor, P., Finn, M.G., Sharpless, K.B. (2002) Click chemistry in situ: Acetylcholinesterase as a reaction vessel for the selective assembly of a femtomolar inhibitor from an array of building blocks. Angew Chem Int Ed 41: 1053-1057
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