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Apolipoproteina B-100 |
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Molecola del mese di aprile 2025 Approfondimento su come le LDL (low density lipoproteins) vengono rimosse dal flusso sanguigno  IntroduzioneLe lipoproteine sono particelle proteico-lipidiche che circolano nel flusso sanguigno e agiscono come veicoli di trasporto per diversi lipidi, inclusi trigliceridi, colesterolo e fosfolipidi. Questi lipidi sono necessari ai tessuti in tutto il corpo per mantenere funzioni essenziali, come la costruzione e il mantenimento dei doppi strati lipidici delle membrane cellulari. Tuttavia, i livelli di particelle di lipoproteine in circolazione devono essere attentamente regolati perchè, se le lipoproteine si accumulano, possono insorgere diversi problemi di salute. Trasporto di lipidi Il percorso della maggior parte delle lipoproteine inizia nel fegato, dove cellule specializzate producono e rilasciano particelle note come lipoproteine a bassissima densità (VLDL), ricche di trigliceridi, colesterolo (e derivati del colesterolo), fosfolipidi e proteine note come apolipoproteine. Mentre le VLDL circolano nel flusso sanguigno, le cellule di vari tessuti estraggono i trigliceridi per produrre energia o per l'immagazzinamento, riducendo gradualmente e alterando la composizione della particella. Questo processo trasforma infine le VLDL in lipoproteine a bassa densità (LDL), che sono arricchite in colesterolo rispetto alle VLDL. La composizione proteica della lipoproteina cambia anch'essa, con diverse apolipoproteine che vengono scambiate o rimosse dalla particella durante la circolazione. L'apolipoproteina B-100 (o ApoB100), tuttavia, che è una grande proteina anfipatica che forma una struttura a cintura (mostrata in arancione nell'immagine qui sopra, file PDB 9BDT), rimane strettamente legata alla particella durante la sua trasformazione da VLDL a LDL. Le LDL circolanti ritornano infine al fegato, dove vengono assorbite e scomposte dalle cellule epatiche. Queste cellule possiedono recettori LDL specializzati (mostrati in viola e rosa) che riconoscono e si legano all'ApoB100. Una volta legata, la particella di LDL viene inglobata dalla cellula attraverso un processo chiamato endocitosi.  Rilascio
dell'LDLL'ambiente acido dell'endosoma innesca il rilascio della particella di LDL. Si ritiene che questo processo avvenga attraverso la protonazione del recettore LDL, che diminuisce la sua affinità per la particella di LDL e aumenta la sua affinità per sè stesso. In condizioni acide (mostrate qui a lato come sfondo rosa), il recettore LDL si ripiega su sè stesso, come mostrato nella figura sulla destra (PDB 1N7D), e rilascia la particella di LDL (gialla, PDB 9BDT) nel lume della vescicola. La particella di LDL viene quindi trasportata al lisosoma o ad altri compartimenti cellulari, mentre il recettore LDL, legato alla membrana plasmatica, torna alla sua forma iniziale. Adattamento alla dimensione  All'inizio,
quando la VLDL viene rilasciata dalle cellule epatiche, misura circa 30-60
nm di diametro ed è ricca di trigliceridi. Quando viene trasformata
in LDL e endocitata, la sua dimensione si è ridotta a circa 20
nm. Sorprendentemente, durante questo processo, l'ApoB100 rimane strettamente
avvolta attorno alla lipoproteina, adattandosi in modo flessibile alla
sua dimensione mutevole. Recenti studi, combinando dati da criomicroscopia
elettronica (cryo-EM), previsioni strutturali e simulazioni di dinamica
molecolare, hanno rivelato come si ottiene questa flessibilità.
Qui a fianco è mostrata la struttura estesa di ApoB100 (PDB 9EAG). La sua cintura beta centrale può adattarsi stringendosi o allentandosi, con le sue estremità che scorrono l'una sull'altra per continuare a trattenere la particella mentre si restringe. Gli inserti flessibili all'interno dell'ApoB100 possono piegarsi e aderire ad altri segmenti dell'ApoB100 quando la particella è alla sua dimensione minima, ma possono facilmente accogliere particelle più grandi raddrizzando le regioni piegate. Questa adattabilità strutturale consente all'ApoB100 di rimanere avvolta attorno alla lipoproteina mentre questa cambia dimensioni e composizione. Esplorando la struttura Mutazioni che causano l'ipercolesterolemia familiare . . . .  Se il colesterolo in eccesso circola nel flusso sanguigno per un periodo di tempo prolungato, possono formarsi placche ricche di colesterolo all'interno e sulle pareti delle arterie, una malattia nota come aterosclerosi. Nel tempo, le arterie possono restringersi o bloccarsi, causando ictus o infarti. L'ipercolesterolemia familiare è una malattia ereditaria caratterizzata da alti livelli di LDL circolante. In molti casi, questa malattia è causata da mutazioni nei geni che codificano per l'ApoB100 o il recettore LDL. Nell'immagine qui sopra, si può esaminare l'interazione tra ApoB100 (arancione) e il recettorre LDL (magenta). Le mutazioni che causano aterosclerosi sono mostrate in giallo in ApoB100, mentre sono mostrate in rosso nel recettore LDL. Spunti per ulteriori esplorazioni Le apolipoproteine hanno ispirato l'ingegnerizzazione dei nanodischi (mdm 9/2019), uno strumento chiave per lo studio strutturale delle proteine di membrana. Esaminate più da vicino come i lipidi vengono immagazzinati nelle gocce lipidiche nelle cellule.  Bibliografia9BDT: Reimund M, Dearborn AD, Graziano G, Lei H, Ciancone AM, Kumar A, Holewinski R, Neufeld EB, O'Reilly FJ, Remaley AT, Marcotrigiano J. Structure of apolipoprotein B100 bound to the low-density lipoprotein receptor. Nature. 2024 Dec 11; 638:829-835. 1N7D: Rudenko G, Henry L, Henderson K, Ichtchenko K, Brown MS, Goldstein JL, Deisenhofer J. Structure of the LDL receptor extracellular domain at endosomal pH. Science. 2002 Dec 20;298(5602):2353-8. 9EAG: Berndsen ZT, Cassidy CK. The structure of apolipoprotein B100 from human low-density lipoprotein. Nature. 2024 Dec 11; 638:836-843. |
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