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Molecola del mese di gennaio 2001
L'alcol è una molecola tossica e
l'enzima alcol deidrogenasi lo degrada ad acetaldeide che poi è
trasformata in acido acetico
 Introduzione
Mentre stiamo ancora smaltendo gli eccessi del veglione di capodanno,
esaminiamo l'enzima che ci permette di digerire l'alcol dello spumante
che abbiamo bevuto.
L'alcol deidrogenasi è la nostra difesa principale contro l'alcol,
una molecola tossica che compromette le funzioni del nostro sistema nervoso.
Alti livelli dell'enzima alcol deidrogenasi, nel fegato e nello stomaco,
riescono a smaltire, in un'ora, circa un bicchierino di superalcolico.
L'alcol viene trasformato in acetaldeide, una molecola ancora più
tossica che poi è convertita rapidamente in acido acetico che invece
è facilmente utilizzato dalle cellule. Così, una molecola
pericolosa come l'alcol è convertita, attraverso l'enzima alcol
deidrogenasi, in acido acetico, un normale alimento che viene degradato
nel ciclo
dell'acido citrico (Krebs) (mdm 10/2012).
Forme e funzioni
Il nostro corpo produce almeno nove forme di alcol
deidrogenasi, ognuna con proprietà lievemente diverse. La maggior
parte di queste si trovano nel fegato, compresa la forma beta3
mostrata qui a fianco (file PDB 1htb) e
l'enzima simile di fegato di cavallo (file PDB 6adh).
La forma sigma, non mostrata qui (file PDB 1agn),
si trova nella mucosa gastrica. Ogni enzima è composto di due
subunità e, cosa notevole, si possono scambiare tra loro le
subunità provenienti da forme diverse, creando dimeri misti
che sono ancora attivi. L'etanolo non è l'unico substrato di questi
enzimi, che possono anche modificare il retinolo, gli steroidi, e gli
acidi grassi. La varietà di forme dell'alcol deidrogenasi ci assicura
che ce ne sia sempre una perfetta per quel compito.
Conseguenze
L'alcol deidrogenasi offre una valida difesa contro
l'etanolo, una tossina comune nel nostro ambiente. Ma questa protezione
porta con sè dei pericoli. L'alcol deidrogenasi ossida anche
altri alcoli, formando spesso prodotti pericolosi. Per esempio, il
metanolo, che è usato talvolta per "denaturare" l'etanolo
e renderlo imbevibile, viene convertito in formaldeide dall'alcol deidrogenasi.
La formaldeide però è molto tossica, attacca le proteine
e le denatura. Piccole quantità di metanolo provocano la cecità
perchè vengono attaccate le proteine sensibili della retina. Maggiori
quantità, anche un solo bicchiere, provocano danni devastanti e
persino la morte.
 Produrre
alcol
Gli enzimi catalizzano le reazioni in entrambe le
direzioni. Anche la lattato deidrogenasi, oltre a trasformare l'etanolo
in acetaldeide, può anche trasformare l'acetaldeide in etanolo
all'interno di una serie di reazioni, note come fermentazione alcolica,
che sono utilizzate nella più antica industria biotecnologica:
la produzione di vino e birra.
I lieviti e molti batteri possiedono una forma di alcol deidrogenasi
(file PDB 1ykf) più grande di quella
umana. Qui a fianco i due enzimi sono mostrati affiancati per poterli
confrontare.
Il lievito di birra produce l'energia necessaria al suo metabolismo,
in assenza di ossigeno, attraverso la fermentazione alcolica. Prima
degrada il glucosio con la glicolisi
(mdm 2/2004) formando acido piruvico, poi elimina CO2
dall'acido piruvico formando acetaldeide, infine riduce l'acetaldeide
ad etanolo, con l'enzima alcol deidrogenasi, ossidando il NADH
a NAD+ (evidenziato
in verde nella figura qui a lato).
Nella fermentazione alcolica, etanolo e CO2
sono prodotti di scarto e vengono eliminati nel liquido esterno alla
cellula.
L'uomo ha imparato ad utilizzare questo processo per far lievitare il
pane e per produrre bevande alcoliche.
Se il lievito fermenta gli zuccheri di un impasto di farina, si ottiene
un impasto lievitato per opera dell'anidride carbonica liberata.
Se il lievito fermenta gli zuccheri d'orzo, si ottiene la birra.
Se il lievito fermenta il succo d'uva, si ottiene il vino.
Esplorando la struttura
L'alcol deidrogenasi usa due strumenti molecolari
per compiere la sua reazione sull'etanolo. Il primo è un atomo
di zinco che viene usato per tenere in posizione il gruppo alcolico
dell'etanolo. Il secondo è un grande coenzima NAD+
(che contiene la vitamina PP, niacina) che è quello che compie
la reazione di ossidazione. Per studiare il meccanismo d'azione della
proteina è necessario cristallizzarla con le molecole ancora
intatte nel sito attivo e quindi bisogna escogitare un trucco per impedire
la reazione. Nei due esempi che seguono i ricercatori hanno usato due
approcci diversi. Nel primo caso hanno usato un analogo dell'etanolo,
nel secondo caso un analogo del NAD+.
La figura qui sotto mostra in dettaglio il sito attivo della struttura
già vista all'inizio della pagina (file PDB 1htb).
Contiene NAD+
(sfere colorate) e un analogo dell'etanolo che non può
essere ossidato (rosso) e così ha permesso ai ricercatori di
isolare la struttura. Lo ione zinco (verde) al centro del sito
attivo è tenuto in posizione da tre amminoacidi, un'istidina
(anello con due atomi di azoto blu) e due cisteine di cui si
notano gli atomi di zolfo gialli.
. . . . . .
La struttura di alcol deidrogenasi mostrata qui sotto (file PDB 1adc)
contiene una molecola di etanolo (Et, carboni grigi e ossigeno rosso)
e un analogo leggermente modificato del NAD+
in modo che l'enzima non possa ossidare
l'etanolo.
Il NAD+ (grosse
sfere colorate) è modificato nell'anello di destra (quello che
normalmente è reattivo) dove l'atomo di azoto (con asterisco)
è in basso invece che a sinistra come nella figura qui sopra.
L'etanolo è legato con il suo ossigeno allo zinco (verde) che
lo tiene vicino all'anello di destra del NAD+.
. . . . . .
 Bibliografia
1ykf: Y Korkhin, AJ Kalb(Gilboa), M Peretz, O Bogin, Y Burnstein
& F Frolow (1998) NADP-dependent bacterial alcohol dehydrogenases:
crystal structure, cofactor-binding and cofactor specificity of the
ADHs of Clostridium beijerinickii and Thermoanaerobacter brockii. Journal
of Molecular Biology 278, 967-981.
1htb: GJ David, WF Bosrun, CL Stone, K Owusu-Dekyi & TD Hurley
(1996) X-ray structure of human beta3beta3 alcohol dehydrogenase. Journal
of Biological Chemistry 271, 17057-17061.
1adc: H Li, WH Hallows, JS Punzi, KW Pankiewicz, KA Watanebe
& BM Goldstein (1994) Crystallographic studies of isosteric NAD
analogues bound to alcohol dehydrogenase: specificity and substrate
binding in two ternary complexes. Biochemistry 33, 11734-11744.
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