Introduzione

Esporre peptidi
Come molte proteine del sistema immunitario, MHC è composto di più parti funzionali connesse da giunture flessibili. La struttura mostrata qui a fianco (file PDB 1hsa) mostra solo la parte che si trova all'esterno della cellula. La grande catena arancione ha un incavo nella parte superiore che si lega al peptide (rosso). Una catena più piccola (rosa) stabilizza la struttura. Nella proteina completa, la catena arancione si estende verso il basso e attraversa la membrana cellulare (grigia), ancorando la proteina alla superficie della cellula. Questa porzione della molecola, però, è troppo flessibile per essere studiata con la cristallografia a raggi X e quindi è stata rimossa.

MHC in azione
L'azione urticante dell'edera velenosa è causata dal sistema MHC. Le resine sulle foglie dell'edera velenosa reagiscono con le proteine della pelle. Le cellule avvelenate tagliano le proteine modificate e ne espongono i frammenti usando le molecole MHC. L'eruzione cutanea e il prurito si scatenano quando il sistema immunitario attacca queste cellule avvelenate della pelle.
Anche più grave è la reazione di rigetto provocata dal MHC in seguito ai trapianti di pelle e di organo. E' questo che ha dato il nome alla proteina: il termine istocompatibilità si riferisce alla difficoltà di trovare tessuti compatibili tra donatore e paziente che consentano di realizzare un trapianto. Ogni persona ha un proprio insieme di molecole MHC. Ce ne sono un centinaio di tipi diversi, ma ogni persona ne ha solamente quattro tipi (due da ogni genitore). Se si trapianta un pezzo di pelle che ha un insieme diverso di tipi MHC, questi inducono il sistema immunitario a distruggere le cellule. La soluzione del problema sta nel trovare un donatore compatibile, per esempio un parente, che abbia un insieme simile di molecole MHC.

Collegamento col cancro
Ci sono sempre più prove che dimostrano che il sistema MHC è importante anche nella lotta del nostro corpo contro il cancro. Le cellule cancerose, come quelle normali, espongono frammenti delle loro proteine sulla superficie. Quindi, se qualcuna di queste proteine contiene mutazioni cancerose riconoscibili, questo costituisce un segnale per il sistema immunitario che qualcosa non va e lo induce a distruggere le cellule.

Tipi e terminologia
Nel nostro corpo ci sono due tipi principali di MHC. L'MHC di classe I (mostrato qui a fianco sulla sinistra, file PDB 1hsa) si trova sulla superficie delle cellule nucleate, dove ci protegge dalle infezioni virali.
L'MHC di classe II (mostrato qui a fianco sulla destra, file PDB 1dlh) si trova nelle cellule specializzate che presentano un antigene e hanno il compito di raccogliere proteine in giro per il corpo ed attivare il sistema immunitario quando trovano un peptide strano da esporre.
L'MHC di classe II, come l'MHC di classe I, si trova legato alla superficie della cellula e possiede una tasca per legare ed esporre piccoli peptidi, ma è diverso in alcuni dettagli.
Nell'MHC di classe II entrambe le catene hanno porzioni che attraversano la membrana ed inoltre il sito di legame si trova in un incavo tra le due catene.
Come accade spesso per le cose scientifiche, c'è anche una precisa terminologia da conoscere: le molecole MHC umane di classe II vengono spesso chiamate HLA, da human leucocyte antigens, antigeni leucocitari umani.


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Una famiglia di avvolgimenti
Molte proteine del sistema immunitario possiedono al loro interno un dominio a forma di sandwich ripetuto più volte con lo stesso tipo di avvolgimento, composto da due strati sovrapposti di strutture beta a foglietto pieghettato (nastri nella figura qui a lato) (file PDB 2hla) tenuti insieme da un ponte disolfuro (sfere gialle) tra due amminoacidi di cisteina posti nel centro. Questa struttura caratteristica si presenta in modo ricorrente in molte proteine del sistema immunitario. Tre esempi sono mostrati qui sopra:
sulla sinistra, il recettore di un linfocita T (mdm 3/2005) (file PDB 1tcr) che ha quattro di questi domini;
al centro si può vedere un anticorpo (file PDB 1igt) con 12 di questi domini;
sulla destra c'è il MHC (file PDB 2hla) con due di questi domini.
La somiglianza tra le sequenze degli amminoacidi che formano queste porzioni proteiche compatte indica che molte proteine del sistema immunitario si sono evolute a partire da una stessa proteina capostipite.






















Esplorando la struttura
Il sistema MHC nel suo complesso pone un problema: ogni cellula produce migliaia di peptidi diversi da esporre, ma costruisce solo pochi tipi di MHC. La soluzione a questo enigma è venuta osservando le strutture di MHC con peptidi diversi.
Le due strutture mostrate qui a lato (file PDB 2vaa sulla sinistra e file PDB 2vab sulla destra visti da sopra e di fianco) contengono peptidi di due virus diversi legati allo stesso MHC.
Guardando queste strutture, si può vedere che il peptide, di nove amminoacidi, è tenuto in una conformazione distesa in un incavo tra due lunghe alfa eliche, come è mostrato nelle due immagini superiori (nella vista da sopra).
La proteina MHC afferra il peptide per le due estremità e per una tirosina nel centro, come indicato dagli asterischi gialli (nella vista di lato). Si noti che queste tre posizioni sono simili nelle due strutture. Il peptide è ancorato al MHC in questi punti, ma gli altri amminoacidi sono rivolti all'esterno, lontano dalla proteina, per essere riconosciuti dai linfociti T.

Il mese prossimo, prenderemo in esame i recettori dei linfociti T (mdm 3-2005) per vedere come il sistema immunitario riconosce queste porzioni esposte dei peptidi.









Bibliografia
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