Introduzione

Una cascata di risposte
Un piccolo ormone, l'adrenalina, è il messaggero che dice alle cellule di prepararsi per affrontare un pericolo. Viene rilasciato nel sangue dalla zona midollare delle ghiandole surrenali che si trovano sulla sommità dei reni. Da qui diffonde col sangue in tutto il corpo e va a legarsi con i recettori adrenergici che si trovano sulla superficie delle cellule. Quando un recettrore adrenergico è stimolato dall'adrenalina, trasmette il segnale all'interno della cellula ad una proteina G (mdm 10-2004) . Questa poi trasmette il messaggio ad un insieme di altri enzimi di segnalazione, come l'adenilato ciclasi, che, producendo molte molecole di adenilato ciclico cAMP, amplifica il segnale e lo diffonde in tutta la cellula.

Scariche di adrenalina
Quando nel corpo si riversa una scarica di adrenalina, tutta la nostra energia viene concentrata per affrontare il pericolo che si è presentato. Alcune funzioni vengono potenziate, per esempio aumenta il ritmo cardiaco e viene riversato più glucosio nel sangue. Mentre altre funzioni che il nostro corpo svolge quotidianamente, ma che al momento non sono indispensabili, come la digestione, vengono sospese temporaneamente per consertirci di affrontare meglio l'emergenza. Questo implica che cellule diverse devono rispondere in modo diverso all'adrenalina. Le cellule cardiache vengono attivate, ma le cellule del sistema digerente vengono fermate in attesa di tempi migliori per svolgere il loro lavoro. Per coordinare risposte così diverse, le cellule umane sintetizzano nove diversi tipi di recettori adrenergici, ognuno capace di produrre un effetto lievemente diverso. Quello mostrato qui sopra è il recettore adrenergico beta 2 (file PDB 2rh1) che stimola le cellule ad aumentare la produzione e l'utilizzo di energia. Altri tipi di recettori adrenergici sono inibitori e rallentano il consumo energetico. Esprimendo uno o l'altro di questi recettori sulla loro superficie, le cellule modulano la loro risposta all'adrenalina e si preparano per affrontare l'emergenza.

Biosintesi dell'adrenalina
L'adrenalina viene sintetizzata nelle ghiandole surrenali a partire da un amminoacido, tirosina.
Nel primo passaggio di questa sintesi, un gruppo OH viene aggiunto all'anello della tirosina e si ottiene L-DOPA (di-idrossi-Phenil-Alanina).
Nel secondo passaggio L-DOPA perde CO2 e forma dopamina.
Nel terzo passaggio, sulla catena di carboni della dopamina viene inserito un gruppo OH in configurazione R per formare noradrenalina.
Infine a quest'ultima viene legato un gruppo metile CH3 sull'ammina per formare adrenalina.

. . . . . . . . . . . . .

Recettori ovunque
I recettori adrenergici fanno parte di una grande classe di proteine simili, chiamate collettivamente recettori accoppiati alle proteine G, spesso abbreviati GPCR. Questi recettori hanno molti ruoli importanti per il mantenimento della salute. Secondo alcune stime, ci sono oltre mille tipi di questi recettori nel genoma umano, compresi centinaia di recettori per il gusto e l'olfatto.
Molti farmaci di largo consumo, come Prozac, Claritin e Zoloft, agiscono legandosi a questi recettori, così come molte droghe come eroina, cocaina e marijuana.
Nonostante la loro importanza, fino a poco tempo fa era nota la struttura di uno solo di questi recettori, la rodopsina, la proteina della visione (mdm 3-2012) mostrata qui sotto a destra. Questi recettori, infatti, sono molto difficili da ottenere in forma cristallina perchè la loro superficie esterna è apolare dato che si trovano immersi nella membrana callulare. Negli anni passati i ricercatori hanno potuto solo dedurne la struttura per confronto con quella dell'unica struttura nota, la rodopsina. Questo approccio ha portato comunque a risultati soddisfacenti perchè questi recettori sono tutti molto simili. Sono composti da una sola catena proteica che serpeggia avanti e indietro attraversando la membrana cellulare per sette volte. Il percorso tortuoso della catena proteica dei recettori GPCR è illustrato nelle due figure qui sotto:
sulla sinistra è mostrato un recettore adrenergico che contiene un legando (rosa) simile all'adrenalina (file PDB 2rh1) ,
sulla destra è mostrata la rodopsina che contiene retinale (rosa), il suo legando naturale (file PDB 1f88).

. . . . . . .

Esplorando la struttura
Per determinare la struttura dei recettori adrenergici i ricercatori hanno dovuto utilizzare tecniche innovative. Poichè il recettore è normalmente immerso nella membrana cellulare, in superfice risulta apolare e quindi è difficile da cristallizzare in forma pura. Il problema è stato risolto da due gruppi di ricerca che hanno usato due differenti strategie.
Nel primo caso, mostrato qui sotto sulla sinistra (file PDB 2rh1), la proteina è stata ingegnerizzata legandola alla catena del lisozima. Nella nuova proteina, la catena del recettore è ancora in grado di avvolgersi normalmente mentre la porzione del lisozima sporge dal fondo del recettore.
Nel secondo caso, mostrato qui sotto sulla destra (file PDB 2r4r) i ricercatori hanno utilizzato un anticorpo che si lega al recettore formando un complesso in grado di cristallizzare.
In tutti e due i casi, la proteina ausiliaria, lisozima nel primo caso, anticorpo nel secondo, ha permesso di realizzare le interazioni tra le diverse unità proteiche indispensabili per ottenere un cristallo stabile.

. .

Bibliografia
K. M. Small, D. W. McGraw and S. B. Liggett (2003) Pharmacology and physiology of human adrenergic receptor polymorphisms. Annual Review of Pharmacology and Toxicology 43, 381-411.
S. Takeda, S. Kadowaki, T. Haga, H. Takaesu and S. Mitaku (2002) Identification of G protein-coupled receptor genes from the human genome sequence. FEBS Letters 520, 97- 101.
G. Milligan, P. Svoboda and C. M. Brown (1994) Why are there so many adrenoreceptor subtypes? Biochemical Pharmacology 48, 1059-1071.
J. K. Aronson (2000) "Where name and image meet"--the argument for "adrenaline." British Medical Journal 320, 506-509. (an interesting short paper about controversy with the names "adrenaline" versus "epinephrine)

Molecola del Mese - Indice completo

PianetaChimica home