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Beta-secretasi |
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Molecola del Mese di Luglio 2009 La beta secretasi taglia le proteine all'interno della cellula e sembra che abbia un ruolo importante nello sviluppo del morbo di Alzheimer  IntroduzioneMolte proteine hanno bisogno di essere messe in forma, piegate e tagliate dopo la loro sintesi per indurle ad assumere la loro forma funzionale. Questo compito complesso è svolto da un insieme di chaperon (mdm 8-2003) e di specifiche proteasi. Può accadere talvolta che chaperon e proteasi facciano degli errori che possono anche avere gravi conseguenze. Tagliare le proteine La beta-secretasi (anche conosciuta come BACE1 o memapsina-2) è una proteasi che fa tagli specifici alla catena di alcune proteine durante il loro processo di maturazione. Si trova normalmente nel reticolo endoplasmatico e nel Golgi dove taglia la parte terminale di alcune proteine particolarmente importanti nella funzione neurale. Tra queste c'è la neuregulina, una proteina che aiuta a controllare la formazione del rivestimento di mielina attorno agli assoni dei nervi, e la formazione dei canali del sodio regolati dal voltaggio che sono importanti per la trasmissione dei segnali nervosi. Forbice al guinzaglio La beta-secretasi è molto simile alla pepsina (mdm 12-2000), la proteasi della digestione. Come la pepsina, ha un sito attivo stretto e profondo, simile ad un crepaccio, che lega le catene proteiche, e due amminoacidi di acido aspartico che operano il taglio della catena. La beta-secretasi, però, è un po' diversa perchè ha una lunga coda che la lega come un guinzaglio alla superficie interna della membrana. Questa coda tiene l'enzima nella giusta posizione e gli impedisce di vagare liberamente per la cellula dove farebbe a pezzi senza controllo le altre proteine. Due strutture nel PDB mostrano due porzioni di questo enzima mostrato qui a lato: 1sgz (nella parte superiore) è il dominio catalitico che taglia le proteine e 1py1 (in basso) è quel piccolo tratto di catena proteica dall'altro lato della membrana che è importante per regolare l'attività dell'enzima e per dirigerlo verso la giusta posizione nella cellula. Lavorare troppo bene Sfortunatamente, la beta-secretasi ha anche un lato negativo. Fa un taglio specifico nella proteina precursore del peptide beta-amiloide (mdm 7-2006), tagliando la proteina e rilasciando un lungo tratto di catena. Poi una seconda proteasi (gamma-secretasi) fa un altro taglio che libera un piccolo, ma pericoloso peptide. In piccole quantità, questo è importante per la normale funzione delle sinapsi. Però, se la beta.secretasi è iperattiva, il peptide si accumula, può cambiare conformazione da alfa elica a beta pieghe e così può appiccicarsi ad altri peptidi uguali formando un aggregato di fibre non più degradabile. Quando queste fibre si formano nelle cellule nervose, bloccano la trasmissione dell'impulso nervoso e portano al morbo di Alzheimer. Dopo che si è capito che la beta secretasi è implicata nello sviluppo del morbo di Alzheimer, è diventata uno degli enzimi più studiati nella lotta contro questa grave malattia neuro-degenerativa.  Andare
nel posto giustoLa beta-secretasi si lega ad alcune proteine per muoversi all'interno della cellula e così viene trasportata dalla membrana cellulare al reticolo endoplasmatico e al Golgi per svolgere la sua azione di proteasi come il taglio della proteina precursore del peptide beta amiloide. Nella figura qui a lato si vede solo la coda della beta-secretasi (rosa) legata ad una di queste proteine di trasporto GGA (file PDB 1py1). La piccola coda della beta-secretasi è fosforilata (atomi in rosso e giallo al centro sulla destra) e in questo modo la sua associazione con la proteina di trasporto GGA diventa tre volte più intensa.  Esplorando
la strutturaDa quando la beta-secretasi si è dimostrata così importante per lo sviluppo del morbo di Alzheimer, molti laboratori hanno cercato di trovare inibitori per bloccarla. Il primo inibitore scoperto è mostrato qui a lato (file PDB 1fkn). Notate che al centro l'inibitore non possiede un legame peptidico corretto, proprio dove l'enzima avvicina i due acidi aspartici attivi (in grigio e rosso sulla destra). Per questo la catena dell'inibitore non può essere tagliata.  Un
inibitore ancora migliore che si lega con più forza è
illustrato qui a fianco (file PDB 1m4h).
Anche questo, al centro, non possiede un legame peptidico corretto, quindi
l'enzima, anche se avvicina i due acidi aspartici attivi (sulla destra)
non può tagliarne la catena.Negli archivi PDB si possono trovare molti altri inibitori che sono stati proposti come farmaci per prevenire il morbo di Alzheimer. Sfortunatamente, però, tutti questi farmaci si sono rivelati poco efficaci perchè non attraversano la barriera ematoencefalica e quindi non riescono ad arrivare in modo efficiente al cervello. Nonostante gli insuccessi iniziali, la battaglia contro questa grave malattia degenerativa continua.
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Bibliografia