Introduzione

Anatomia della APP
Il precursore del peptide beta-amiloide, APP, è una proteina complessa che svolge diverse funzioni. Si trova sulla superficie di cellule presenti in tutto il corpo. Come molte proteine di membrana, è composta da più domini collegati da segmenti flessibili che rendono difficile studiarla come un'unica proteina funzionale. Qui a fianco sono mostrati quattro frammenti diversi di APP, tre di questi si estendono all'esterno della cellula (dall'alto in basso, nei toni del blu, file PDB 1mwp, 1owt, 1rw6), il quarto frammento, verde, attraversa la membrana (file PDB 1iyt). C'è anche un piccolo dominio all'interno della cellula, mostrato qui in modo schematico con un cerchio.

Pezzi e frammenti
La APP svolge alcune funzioni come proteina intera e ne svolge altre quando è ridotta in frammenti. Dato che ha un ruolo centrale in molti processi, è difficile capire fino in fondo tutti i dettagli dei processi in cui è implicata e quindi molte delle funzioni della APP devono ancora essere scoperte e studiate. La proteina intera è un recettore che manda segnali attraverso il sistema delle proteine-G (mdm 10-2004). Inoltre è in grado di legarsi a molte molecole strutturali che si trovano sulla superficie delle cellule, come eparina e laminina, e quindi può giocare un ruolo nella adesione cellulare.
La APP può essere tagliata in una serie di frammenti funzionali da alcune proteasi specializzate, chiamate secretasi (mdm 7-2009). Queste proteasi tagliano su entrambi i lati del piccolo peptide mostrato qui a fianco in verde. Il grande pezzo in alto viene poi rilasciato fuori dalla cellula dove aiuta nel controllo della crescita dei nervi, mentre il pezzo più piccolo in basso viene rilasciato all'interno della cellula dove interagisce con le molecole della sintesi proteica nel nucleo. Il piccolo peptide che resta nel mezzo è il frammento che è stato più studiato perchè ha un ruolo centrale nel morbo di Alzheimer.

Peptidi pericolosi
Il piccolo peptide verde è chiamato peptide beta-amiloide e provoca danni enormi in rapporto alle sue piccole dimensioni. Nella proteina intera il peptide si estende attraverso la membrana ancorando la proteina. Ma quando diventa libero, in seguito all'idrolisi, lascia la membrana e può cambiare conformazione (da alfa elica può diventare beta pieghe) e allora si aggrega in lunghe fibrille. Queste fibrille sono resistenti e formano delle placche dense all'interno delle cellule nervose. La graduale accumulazione di queste placche, accompagnata dall'accumulo di una seconda proteina nelle cellule nervose, porta all'insorgere della demenza perché il cervello perde lentamente la sua funzionalità.

Tagliare la APP
Molti enzimi secretasi tagliano la proteina precursore del peptide beta-amiloide nelle singole parti che la compongono.
La beta-secretasi (mdm 7-2009), mostrata qui a fianco (file PDB 1fkn) realizza un taglio che rilascia la grande porzione della proteina esterna alla cellula. E' una tipica aspartil proteasi, simile quindi alla pepsina (mdm 12-2000) che digerisce le proteine nel nostro stomaco. Questa struttura ha un piccolo peptide nel sito attivo (verde) che non è stato degradato perché incorpora due amminoacidi modificati e così ci permette di osservare come il peptide viene legato nel sito attivo. L'enzima di solito si trova legato alla superficie della cellula per mezzo di una breve estensione, non visibile nella struttura cristallina qui a fianco.
La gamma-secretasi, non mostrata qui, realizza il taglio sul fondo del peptide beta-amiloide. Si tratta di un enzima davvero insolito dato che può tagliare una proteina all'interno di una membrana.




Esplorando la Struttura
Cercando negli archivi PDB si possono trovare strutture del peptide beta-amiloide nelle due forme con cui esiste nelle nostre cellule nervose.
La figura qui sotto sulla sinistra (file PDB 1iyt) mostra il peptide nella conformazione con cui interagisce con la membrana. Per la maggior parte è avvolto ad alfa elica, una struttura compatta e non appiccicosa.
La figura sulla destra (file PDB 2beg) mostra la struttura della fibrilla amiloide. Migliaia di peptidi, che hanno assunto una struttura beta pieghe (appiccicosa grazie ai legami idrogeno che può fare lateralmente), si trovano impilati uno sull'altro, ognuno interagisce con i suoi vicini per formare un unico grande foglio beta.
Il peptide beta amiloide ad alfa elica sulla sinistra, se entra in contatto con la fibrilla beta pieghe, può cambiare struttura e diventare anch'esso beta pieghe ed aggregarsi alla fibrilla.



La formazione delle fibrille proteiche amiloidi dipende sia dall'instabilità della struttura ad alfa-elica che le portano alla transizione verso la struttura beta-pieghe, ma anche dall'eccessiva attività della beta secretasi che può contribuire ad accumulare quantità troppo grandi di peptide beta amiloide..
Altri esempi di aggregazione patologica beta-pieghe di proteine è quella dell'emoglobina (mdm 5-2003) che porta all'anemia falciforme e quella dei prioni (mdm 5-2008) che provoca il morbo della mucca pazza.

Bibliografia
P. R. Turner, K. O'Conner, W. P. Tate & W. C. Abraham (2003) Roles of amyloid precursor protein and its fragments in regulating neural activity, plasticity and memory. Progress in Neurobiology 70, 1-32.
C. Morgan, M. Colombres, M. T. Nunez & N. C. Inestrosa (2004) Structure and function of amyloid in Alzheimer's disease. Progress in Neurobiology 74, 323-349.
C. Reinhard, S. S. Hebert & B. de Strooper (2005) The amyloid-beta precursor protein: integrating structure with biological function. EMBO Journal 24, 3996-4006.

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