|
|
Recettore della Serotonina |
|||||
|
Molecola del Mese di Agosto 2013 I recettori della serotonina controllano l'umore, le emozioni, l'appetito, la sessualità e il sonno e sono i bersagli di molti farmaci  IntroduzioneSei felice oggi? Hai fame? Hai mal ditesta? Queste sensazioni, e molte altre, sono controllate in parte dalla serotonina, un neurotrasmettitore sintetizzato nel nostro corpo a partire da un amminoacido, il triptofano.  La serotonina è stata studiata, all'inizio, per il suo ruolo nella vasocostrizione di vene e arterie. La maggior parte della serotonina, nel nostro corpo, si trova nell'apparato digerente dove aiuta a controllare la motilità di stomaco e intestino. Gli effetti più intensi della serotonina, però, sono sul cervello. Anche se solo un neurone ogni milione usa la serotonina per comunicare, questi sono i neuroni che controllano le emozioni, l'umore, il sonno, la sessualità, l'appetito. La serotonina è anche un freno naturale del riflesso dell'eiaculazione e un basso livello di questo neurotrasmettitore può causare eiaculazione precoce. Segnali emotivi La serotonina viene rilasciata da vescicole presenti sulla superficie delle cellule nervose e poi viene fissata da recettori presenti sulla superfice delle cellule bersaglio. Ci sono 15 tipi di questi recettori nel nostro corpo, molti sono accoppiati a proteine G (mdm 10-2004) come il recettore mostrato qui a fianco (file PDB 4iar). La serotonina si lega alla porzione del recettore che sporge fuori dalla membrana cellulare (fascia grigia). Questo legame produce un leggero combiamento nella struttura del recettore che viene sentito dalla proteina G (non mostrata in figura) che si trova in basso, subito sotto la membrana, all'interno della cellula. Anche la proteina G cambia struttura e mette in funzione una cascata di eventi che in alcuni casi producono una risposta eccitatoria nella cellula, in altri casi invece inibitoria, in dipendenza del particolare recettore e del tipo di cellula. Fermare la serotonina Alcuni farmaci e anche alcuni stupefacenti sono in grado di legarsi ai recettori della serotonina e quindi modificano i normali processi di segnalazione. La struttura mostrata qui sopra ha il farmaco ergotammina (azzurro) legato nel sito normalmente occupato dalla serotonina. L'ergotammina attiva il recettore e viene usata per ridurre la dilatazione dei vasi sanguigni che provoca l'emicrania. I recettori della serotonina coinvolti nella percezione, invece, sono il bersaglio dell'LSD (dietilammide dell'acido lisergico) una sostanza stupefacente che provoca allucinazioni e sinestesia cioè confusione sensoriale. Visto il ruolo centrale della serotonina nel controllo di molti processi emotivi e fisiologici, gli scienziati stanno cercando nuovi farmaci in grado di bloccare in modo selettivo i vari recettori della serotonina e i suoi trasportatori. Questi studi, però, si stanno rivelando difficili perchè i recettori sono molto simili tra loro e quindi i farmaci che li bloccano possono avere gravi effetti collaterali. Un classico esempio è il farmaco Fen-Phen, un soppressore dell'appetito, che è stato ritirato dal commercio perchè attaccava anche i recettori coinvolti nel controllo delle valvole cardiache.  Trasporto della serotonina Dopo che la serotonina ha finito il suo compito di segnalazione, deve essere riassorbita per poterne controllare gli effetti. Questo compito è svolto da una proteina trasportatrice che si trova nella membrana della cellula nervosa e trasporta, insieme alla serotonina, anche uno ione sodio e uno ione cloruro. Qui a fianco è mostrata una proteina trasportatrice di serotonina di una cellula batterica (file PDB 3gwv). Come il recettore della serotonina, anche il trasportatore della serotonina è un bersaglio di molti farmaci usati per il trattamento della depressione. Per esempio, la struttura mostrata qui contiene fluoxetina (azzurra, conosciuta anche come Prozac) che blocca il canale di trasporto della proteina. Il trasportatore della serotonina è anche il bersaglio di alcuni stupefacenti come le anfetamine come l'ecstasy. Queste molecole sfruttano il fatto che, se la serotonina non viene riassorbita, il suo segnale eccitatorio si protrae molto più a lungo. Esplorando la struttura I ricercatori stanno cercando di sintetizzare nuovi farmaci che imitino la serotonina, ma che siano specifici per i diversi recettori della serotonina, quindi cercano di sfruttare quei tratti delle catene proteiche dei recettori che risultano diversi. Le due strutture qui sotto illustrano questa nuova strategia. Sulla sinistra è mostrato un recettore che controlla la vasocostrizione (file PDB 4iar) e sulla destra un recettore che controlla la percezione (file PDB 4ib4). 
. . . .  I due recettori sono molto simili nella zona che è destinata a legare la serotonina, la porzione del legando che appare verde quando si avvicina il puntatore del mouse. Le catene proteiche, nella zona superiore, appaiono diverse ed è qui che interagisce la parte superiore della molecola dell'ergotammina. Questa ha una struttura molto più grande della serotonina, con una porzione simile alla serotonina, visibile in verde al passaggio del mouse, che si lega in profondità nel sito di legame del recettore, mentre la parte rimanente della molecola si lega nella parte alta della tasca. Le maggiori differenze tra i diversi recettori sono in questa porzione più lontana del sito di legame che quindi possono essere sfruttate per sintetizzare farmaci più specifici.  Bibliografia4iar & 4ibr: C. Wang, Y. Jiang, J. Ma, H. Wu, D. Wacker, V. Katritch, G. W. Han, W. Liu, X. P. Huang, E. Vardy, J. D. McCorvy, X. Gao, X. E. Zhou, K. Melcher, C. Zhang, F. Bai, H. Yang, L. Yang, H. Jiang, B. L. Roth, V. Cherezov, R. C. Stevens & H. E. Xu (2013) Structural basis for molecular recognition at serotonin receptors. Science 340, 610-619. J. G. Hensler (2012) Serotonin. In "Basic Neurochemistry, 8th Edition" Elsevier. M. Berger, J. A. Gray & B. L. Roth (2009) The expanded biology of serotonin. Annual Review of Medicine 60, 355-366. 3gwv: Z. Zhou, J. Zhen, N. K. Karpowich, C. J. Law, M. E. A. Reith & D. N. Wang (2009) Antidepressant specificity of serotonin transporter suggested by three LeuT-SSRI structures. Nature Structural & Molecular Biology 16, 652-658.
|
||||||
|
|
||||||
