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Molecola del Mese di Aprile 2015
Il glucagone induce il rilascio di glucosio nel sangue per dare energia
alle cellule del corpo
 Introduzione
Troppo glucosio nel sangue può portare a seri problemi come il
diabete, ma anche troppo poco glucosio causa problemi lasciando senza
nutrimento le cellule del corpo. Nell'uomo ci sono due ormoni principali,
prodotti dalle cellule del pancreas, che regolano i livelli di glucosio.
Dopo ogni pasto viene rilasciata insulina
(mdm 2-2015) per indurre le cellule del fegato e dei muscoli a prendere
glucosio dal sangue ed immagazinarlo come glicogeno. Tra un pasto e l'altro
viene rilasciato glucagone che ha un'azione opposta, induce la
cellule del fegato e dei muscoli a degradare il glicogeno per rilasciare
glucosio che viene usato dalle cellule del corpo per produrre energia
e per il metabolismo.
GPCR del glucagone
Qui sotto è mostrato il glucagone (file PDB
1gcn), si tratta di un ormone proteico lineare
ad alfa elica costituito da 29 amminoacidi. Il primo sul lato blu (NH2-terminale)
è una istidina e il 29° sul lato rosso (COOH-terminale) è
una tronina.
Qui a destra il glucagone è mostrato in rosso legato al suo specifico
recettore (azzurro) formato da sette eliche transmembrana. Si tratta di
un recettore accoppiato ad una proteina
G (GPCR, mdm 10-2004). Questo recettore è un po' diverso
da un tipico GPCR come quello che riconosce l'adrenalina. Ha un
dominio in più, una specie di cappuccio dal lato esterno
alla cellula (in alto nella figura) che serve a catturare il glucagone
e a tenerlo in contatto con la porzione che attraversa la membrana. Quando
il glucagone è legato, attiva la proteina G all'interno della cellula
e questo dà inizio ad una cascata di eventi che portano al rilascio
di glucosio.
Sezionare il recettore GPCR
Dato che il recettore del glucagone è una molecola
molto complessa composta da più parti mobili, è stato molto
difficile studiarne la struttura. L'immagine mostrata in alto nella pagina
è composita, costruita al computer assemblando più strutture
PDB diverse.
Il glucagone, che è costituito da una corta proteina ad
alfa elica, è stato ottenuto dall'ormone puro (file PDB 1gcn).
Il dominio extracellulare è stato preso dalla struttura
nella quale è legato ad un anticorpo (file PDB 4ers).
Il dominio trans-membrana, costituito da un insieme di 7 alfa eliche,
è stato ottenuto dal file PDB 4l6r.
 Proglucagone
Il glucagone è solo uno di un insieme di
ormoni simili che regolano il metabolismo cellulare. Alcuni di questi
vengono addirittura sintetizzati insieme come una sola lunga catena
proteica chiamata proglucagone. Poi, un enzima chiamato proormone convertasi
taglia la catena liberando i singoli ormoni in forma attiva. Tre ormoni
sono mostrati qui.
Il glucagone (file PDB 1gcn),
il peptide 1 simile al glucagone GLP-1 (file PDB 3iol),
il peptide 2 simile al glucagone GLP-2 (file PDB 2l63).
La convertasi mostrata qui è la furina (file PDB 1p8j)
che è simile al vero enzima che processa il glucagone.
Esplorando la struttura
  Il
dominio extracellulare del recettore del glucagone ha il compito di
trovare il glucagone. Si lega ad un lato della corta alfa elica dell'ormone,
lasciando l'altra estremità libera di inserirsi in una profonda
tasca del dominio transmembrana e così attivando il recettore.
Le due figure qui a lato (file PDB 3iol)
mostrano il peptide 1 simile al glucagone (GLP-1, rosso) legato al dominio
extracellulare del suo recettore. Passando con il mouse sulle immagini
compare un'altra rappresentazione delle molecole con i legami idrogeno
evidenziati.
Spunti per ulteriori esplorazioni
Negli archivi PDB sono disponibili molte strutture
di glucagone o di forme modificate di glucagone che ci mostrano che
questo può assumere una gamma di conformazioni diverse a seconda
dell'ambiente in cui si trova. Provate a trovare alcune di queste conformazioni
facendo una semplice ricerca nel sito PDB per "glucagon".
Usate la "Protein Feature View" per esplorare i diversi ormoni
creati a partire dal proglucagone.
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