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Siderocalina |
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Molecola del Mese di Gennaio 2016 Il nostro sistema immunitario innato affama di ferro i batteri usando la siderocalina  IntroduzioneSin dai primordi, i batteri hanno costituito una grave minaccia per l'uomo. Per sopravvivere, i nostri avi hanno sviluppato una varietà di molecole protettive. Molte di queste sono programmate per combattere le minacce più comuni e costituiscono il nostro sistema immunitario innato. Alcune attaccano i punti deboli della parete cellulare dei batteri, per esempio il lisozima, mdm 9-2000, (contenuto nella nostra saliva) rompe lo scudo protettivo di peptidoglicano, mentre la dermcidina, mdm 6-2013, rompe le loro membrane cellulari. La siderocalina, mostrata qui a fianco (PDB 3cmp) , attacca un punto debole dei batteri del tutto diverso: il loro bisogno di ferro. Assimilare il ferro Il ferro è un elemento abbondante nell'ambiente, ma è sequestrato in strutture difficili da assimilare per le nostre cellule. Gli ioni ferro solubili, d'altra parte, sono piuttosto rari. La maggior parte del ferro che otteniamo con la dieta è legato a proteine vegetali o animali. Anche i batteri hanno bisogno di ferro e lo devono procurare in qualche modo. Molti batteri costruiscono molecole che si avvolgono con forza attorno agli ioni ferro chiamate siderofori. Questi vengono rilasciati nell'ambiente circostante e catturano il ferro anche se è presente solo in tracce. I batteri poi raccolgono i siderofori ed estraggono il loro prezioso carico di ferro. Qui sopra è mostrato il sideroforo enterobactin che complessa uno ione ferro 3+. Affamare i batteri Il nostro sistema immunitario innato blocca questo processo sequestrando i siderofori prima che i batteri li possano recuperare. Noi sintetizziamo una proteina, siderocalina, che ha una tasca (chiamata con un po' di fantasia "calice" dai chimici strutturali) che si lega con forza ai siderofori. La struttura mostrata qui sopra (codice PDB 3cmp) mostra una siderocalina (blu) che lega nel calice un comune sideroforo, enterobactina, che a sua volta contiene ferro (arancione). Batteri al contrattacco Come è noto i batteri si evolvono rapidamente e hanno scoperto vari modi di aggirare le nostre difese di sideroscalina. Alcuni creano siderofori mimetizzati (stealth) che sono in grado di legare il ferro, ma non vengono riconosciuti dalla sideroscalina (vedi questo articolo su siderofori stealth dei batteri dell'antrace). Altri batteri, come quelli che causano la malattia di Lyme delle zecche, hanno adottato una strategia ancora più radicale, non hanno più bisogno di ferro perchè hanno sviluppato proteine che non richiedono ferro.  Guerra
del ferroLa battaglia per il ferro è così importante che nel nostro corpo si sono evolute altre proteine in grado di combatterla. Due di queste sono mostrate qui a fianco. La lattoferrina (codice PDB 1lfg) sfrutta un approccio diverso garantendo livelli di ferro libero così bassi da risultare inutilizzabili per i batteri. Si lega a due ioni ferro e a due ioni carbonato in modo simile alla transferrina, la proteina che trasporta il ferro nel nostro sangue. La lattoferrina, come si deduce dal nome, si trova nel latte e in altri fluidi secreti dal nostro corpo. Inoltre è anche rilasciata dai globuli bianchi per eliminare tutto il ferro nei dintorni di un'infezione. La lipocalina delle lacrime (codice PDB 3eyc) è la seconda proteina per abbondanza nelle lacrime dopo il lisozima, svolge vari ruoli difensivi tra i quali legare i siderofori dei batteri. Esplorando la struttura  I
biochimici strutturali hanno scoperto molte interessanti curiosità
nella storia della siderocalina. Di recente hanno scoperto un sideroforo, enterobactina (PDB 4zhd), capace di legare grossi ioni trivalenti di lantanidi e attinidi come il plutonio (magenta) che quindi può avere un ruolo nella veicolazione di ioni tossici radioattivi dal nostro corpo. Gli scienziati hanno anche cercato siderofori endogeni, che vengono sintetizzati naturalmente dal nostro corpo per aiutare a veicolare il ferro all'interno delle cellule. La struttura PDB 3fw4 mostra un candidato per questa funzione, il catecolo, legato ad uno ione ferro (giallo).  Infine è interessante osservare la struttura proteica della siderocalina che ha un sito di legame a forma di calice. Come si vede nella figura qui a fianco (file PDB 3cmp elaborato con Chimera), il sito di legame è formato interamente da foglietti beta (verdi, gialli e azzurri) che creano un nastro proteico che sale e scende otto volte per formare la struttura conica del calice all'interno del quale è legato il sideroforo enterobactin legato al ferro. Spunti per ulteriori esplorazioni La siderocalina è un membro di un grande gruppo di lipocaline che hanno un sito di legame a forma di calice per le molecole. Potete ricercare altri membri del gruppo cercando "lipocalin". Il ferro è utilizzato per molte funzioni nelle cellule, per esempio per trasportare ossigeno nell'emoglobina e come trasportatore di elettroni nelle proteine della catena di trasporto degli elettroni come citocromi e proteine che contengono gruppi ferro-zolfo. Provate a fare una ricerca avanzata con la formula chimica "FE" per avere una lista di tutte le proteine, che includono ferro, presenti negli archivi PDB.  Bibliografia4zhd: B. E. Allred, P. B. Rupert, S. S. Gauny, D. D. An, C. Y. Ralston, M. Sturzbecher- Hoehne, R. K. Strong & R. J. Abergel (2015) Siderocalin-mediated recognition, sensitization, and cellular uptake of actinides. Proceedings of the National Academy of Science USA 112, 10342-10347. A. K. Sia, B. E. Allred & K. N. Raymond (2013) Siderocalins: siderophore binding proteins evolved for primary pathogen host defenses. Current Opinion in Chemical Biology 17, 150-157. C. Correnti, R. K. Strong (2012) Mammalian siderophores, siderophore-binding lipocalins, and the labile iron pool. Journal of Biological Chemistry 287, 13524- 13531. 3fw4: G. Bao, M. Clifton, T. M. Hoette, K. Mori, S. X. Deng, A. Qiu, M. Viltard, D. Williams, N. Paragas, T. Leete, R. Kulkarni, X. Li, B. Lee, A. Kalandadze, A. J. Ratner, J. C. Pizarro, K. M. Schmidt-Ott, D. W. Landry, K. N. Raymond, R. K. Strong & J. Barasch (2010) Iron traffics in circulation bound to a siderocalin (Ngal)-catechol complex. Nature Chemical Biology 6, 602-609. 3eyc: D. A. Breustedt, L. Chatwell & A. Skerra (2009) A new crystal form of human tear lipocalin reveals high flexibility in the loop region and induced fit in the ligand cavity. Acta Crystallographica Section D 65, 1118-1125. 1lfg: M. Haridas, B. F. Anderson & E. N. Baker (1995) Structure of human diferric lactoferrin refined at 2.2 A resolution. Acta Crystallographica Section D 51, 629-646.
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