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Recettori degli oppioidi |
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Molecola del Mese di Gennaio 2018 La morfina e altri farmaci oppioidi si legano a recettori nel sistema nervoso e controllano il dolore  IntroduzioneNel mondo stiamo affrontando un'emergenza legata al dolore. Da una parte molte persone soffrono di dolore cronico a causa del cancro o di altre malattie, ma non hanno accesso al trattamento del dolore più efficace: la morfina e gli altri farmaci oppioidi. Dall'altra parte, il mondo occidentale sta soffrendo le conseguenze di una eccessiva disponibilità di oppioidi. Gli oppioidi prescritti legalmente danno sollievo ai pazienti con dolori cronici, ma troppo spesso se ne fa un abuso che genera assuefazione e dipendenza. Le vie del dolore Anche se può sembrare strano, il dolore è importante per la vita. Per esempio, il dolore che sentiamo se tocchiamo un fornello caldo ci fa ritirare la mano di scatto e ci aiuta a non ustionarci. Il dolore è il risultato di un complesso meccanismo di segnalazione: il calore viene sentito dai recettori della mano, questi mandano segnali al sistema nervoso centrale dove vengono interpretati come dolorosi e quindi un segnale di risposta viene mandato indietro verso la mano che la fa scattare via da ciò che ha provocato dolore. Questo processo si basa su un delicato equilibrio tra segnali che stimolano il messaggio doloroso e aumentano di intensità con la gravità del problema, e segnali che inibiscono il messaggio doloroso per non farci soffrire inutilmente. Il dolore cronico ci affligge quando questo bilanciamento è errato e a questo punto il medico, per cercare di ripristinarlo, può prescrive oppioidi. Recettori degli oppioidi Alcuni piccoli peptidi, detti encefaline e endorfine, sono i nostri naturali inibitori dei segnali del dolore. Si legano ai recettori degli oppioidi nelle cellule di segnalazione del dolore nel sistema nervoso. Gli oppiodi mimano la loro azione infatti, anche questi si legano ai recettori degli oppioidi per rallentare la risposta al dolore. I recettori degli oppioidi sono dei tipici recettori accoppiati alla proteina G (GPCR) (mdm 10-2004) che si legano al neurotrasmettitore all'esterno della cellula e lanciano una risposta amplificata attraverso la proteina G all'interno della cellula. La struttura mostrata qui sopra (file PDB 4dkl) è quella di un recettore mu per gli oppioidi legato ad un analogo della morfina.  Fermare
il segnaleCome con tutti i neurotrasmettitori, è importante fermare il segnale quando non serve più. Le encefaline e le endorfine sono distrutte rapidamente da enzimi che tagliano i peptidi in modo da fermare la loro azione di riduzione del dolore. Uno di questi è l'enzima dipeptidil peptidasi III (file PDB 3fvy e 5e33), mostrato qui a fianco in due conformazioni. Nella sua forma aperta si può chiudere sulla encefalina (rossa) e così assume la forma chiusa mostrata sulla destra. Questo enzima rompe la breve catena dei neurotrasmettitori: taglia via due amminoacidi ad una estremità e così li disattiva.. Esplorando la Struttura Nel nostro sistema nervoso vi sono molti tipi di recettori per gli oppioidi per gestire ogni sfumatura della segnalazione del dolore che spesso ha bisogno di attivazioni e inibizioni incrociate. Vi sono quattro classi principali di recettori per gli oppioidi ciascuna sensibile ad uno specifico neuropeptide (indicato tra parentesi), queste sono: mu (endorfina), kappa (dinorfina), delta (encefalina) e NOP (nociceptina e orfanina). Qui sotto sono mostrate le strutture ad alta risoluzione di ognuna di queste quattro classi prese dai file PDB 4dkl, 4djh, 4ej4, e 4ea3. In ognuna delle quattro immagini, il recettore contiene un farmaco diverso all'interno del sito di legame per il neurotrasmettitore.  Notate che questi recettori hanno la nota struttura dei recettori accoppiati alla proteina G (GPCR) infatti sono formati da sette tratti ad alfa elica che salgono e scendono attraverso la membrana cellulare e così, quando il neurotrasmettitore si lega al recettore all'esterno della cellula, questo viene sentito dalla proteina G all'interno della cellula. Queste strutture hanno rivelato che la parte profonda della tasca è conservata nei vari recettori, mentre vi sono differenze nella parte più esterna che conferisce specificità ai vari sottotipi. Qui sotto sono mostrati da sopra e di fianco i recettori mu, kappa, delta e NOP:        
Spunti per ulteriori esplorazioni Gli scienziati hanno progettato nuove proteine capaci di legarsi ai farmaci oppioidi da usare sia come test per l'assunzione di droghe, sia per il trattamento della dipendenza. Una di queste proteine è nel file PDB 5tzo. Il recettore mu per gli oppioidi mostrato all'inizio della pagina è stato isolato e cristallizzato come dimero, ma la funzione di questi dimeri nei recettori accoppiati alla proteina G non è ancora chiarita. Cercate negli archivi PDB altri GPCR che formano dimeri.  BibliografiaJV Pergolizzi, JA LeQuang, GK Berger & RB Radda (2017) The basic pharmacology of opioids informs the opioid discourse about misuse and abuse: a review. Pain Therapy 6, 1-16. 5e33: P Kumar, V Reithofer, M Reisinger, S Wallner, T Pavkov-Keller, P Macheroux & K Gruber (2016) Substrate complexes of human dipeptidyl peptidase III reveal the mechanism of enzyme inhibition. Scientific Reports 6, 23787. C Stein (2016) Opioid receptors. Annual Review of Medicine 67, 433-451. Y Shang, M Filizola (2015) Opioid receptors: structural and mechanistic insights into pharmacology and signaling. European Journal of Pharmacology 763, 206-213. 3fvy: GA Bezerra, E Dobrovetsky, R Viertlmayr, A Dong, A Binter, M Abramic, P Macheroux, S Dhe-Paganon & K Gruber. Entropy-driven binding of opioid peptides induces a large domain motion in human dipeptidyl peptidase III. Proceedings of the National Academy of Science USA 109, 6525-66530. 4ej4: S Granier, A Manglik, AC Kruse, TS Kobilka, FS Thian, WI Weis & BK Kobilka (2012) Structure of the delta opioid receptor bound to naltrindole. Nature 485, 400-404. 4dkl: A Manglik, AC Kruse, TS Kobilka, FS Thian, JM Mathiesen, RK Sunahara, L Pardo, WI Weis, BK Kobilka & S Granier (2012) Crystal structure of the mu-opioid receptor bound to a morphinan antagonist. Nature 485, 321-326. 4ea3: AA Thompson, W Liu, E Chun, V Katritch, H Wu, E Vardy, XP Huang, C Trapella, R Guerrini, G Calo, BL Roth, V Cherezov & RC Stevens (2012) Structure of the N/OFQ opioid receptor in complex with a peptide mimetic. Nature 485, 395-399. 4djh: H Wu, D Wacker, M Mileni, V Katritch, GW Han, E Vardy, W Liu, AA Thompson, XP Huang, FI Carroll, SW Mascarella, RB Westkaemper, PD Mosier, BL Roth, V Cherezov & RC Stevens (2012) Structure of the human kappa opioid receptor in complex with JDTic. Nature 485, 327-332.
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