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Piezo1 |
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Molecola del Mese di Luglio 2018 I canali ionici meccanosensibili danno alle cellule il senso del tatto  Introduzione
I nostri sensi si basano su macchine molecolari che monitorano l'ambiente e generano un segnale quando accade qualcosa. Per alcuni sensi, come quello del gusto, questo lavoro è relativamente semplice: i sensori del gusto devono solo riconoscere alcune molecole caratteristiche che stiamo mangiando come gli acidi che sentiamo aspri o gli zuccheri che sentiamo dolci. Il senso del tatto, invece, è molto più complicato. Per questo i sensori devono monitorare la forma della superficie cellulare. Alcuni studi recenti ci stanno rivelando come questo viene realizzato nelle cellule. Mettere pressione ai Piezo Due proteine Piezo, simili tra loro, danno il senso del tatto alle nostre cellule. Piezo2 si trova nei neuroni sensitivi, dove controlla le sensazioni del tocco leggero, dell'udito, dell'equilibrio e del dolore. Piezo1, invece, si trova nei tessuti non sensori dove aiuta le cellule a sentire le variazioni locali della pressione dei fluidi. Questo è importante, per esempio, in processi come il flusso sanguigno e ci aiuta anche facendoci sentire in ogni momento come sono disposte braccia e gambe. Le variazioni di tensione delle membrane fanno aprire i canali ionici delle proteine Piezo che fanno entrare ioni positivi come il calcio all'interno della cellula. Il cambio di concentrazione ionica innesca la risposta sensoriale della cellula. Piezo1 al microscopio Alcune strutture di Piezo1 sono state determinate di recente usando la microscopia crioelettronica: una struttura a bassa risoluzione è stata determinata nel 2015 (file PDB 3jac) e tre strutture più dettagliate sono state ottenute di recente (files PDB 6b3r, 6bpz, 5z10). Queste strutture hanno rivelato una complessa macchina molecolare composta di tre subunità identiche. Le subunità si riuniscono al centro formando un canale ionico, che attraversa la membrana, e tre pale curve (simili alle pale di un'elica) che si estendono fuori dal canale. Si pensa che le tre pale abbiano il compito di monitorare la membrana circostante aprendo il canale quando avvertono una distorsione. Piezo1 e parassiti Le proteine Piezo sono indispensabili per regolare molti processi fisiologici e così gli embrioni che contengono proteine Piezo inattive non sopravvivono. In un caso particolare, però, una proteina Piezo1 mutante ha avuto un effetto insolito e positivo. Questi canali mutanti sono più attivi del normale e fanno entrare un'eccessiva quantità di calcio nel globuli rossi. Questo ha un effetto domino su altri canali ionici e, alla fine, porta alla disidratazione della cellula. Normalmente questo sarebbe un problema, ma in alcune aree del mondo dove la malaria è endemica, questa mutazione è molto comune perchè i globuli rossi disidratati sono resistenti al parassita della malaria.  Canali
meccanosensibiliI batteri hanno molti piccoli canali meccanosensibili (mdm 11-2008). Gli organismi superiori hanno anche altri modi per sentire le variazioni di forma della cellula. Due di questi sono mostrati qui: TRAAK (file PDB 3um7) è un canale del potassio del sistema nervoso attivato sia dalla pressione che dalla temperatura. NOMPC (file PDB 5vkq) si pensa che sia legato ai microtubuli (mdm 7-2014) attraverso alcuni suoi lunghi domini a forma di molla e si apre quando sente un movimento nel citoscheletro. 
Esplorando la strutturaLe strutture della proteina Piezo1 hanno molti domini funzionali nelle loro lunghe catene. Le pale, mostrate in blu, sono composte da una serie di domini simili che sono immersi nella membrana. Come si vede nella figura, le pale non sono piatte, ma piegano la membrana e la mettono in tensione costringendola ad assumere una forma a coppa. Un insieme di amminoacidi acidi (magenta) nel dominio CED (arancione) aiuta l'ingresso degli ioni calcio nel canale centrale, che è circondato da tre eliche (rosse). Un segmento rettilineo (beam, verde) lega ogni pala al canale e così collega le variazioni di forma delle pale all'apertura del canale Nell'immagine stereo mostrata qui sotto, si può apprezzare meglio la struttura complessa della proteina. Le due immagini affiancate forniscono una visione 3D se osservate a sguardo incrociato con la seguente procedura. Mettete le mani a coppa 15 cm davanti ai vostri occhi e lasciate tra i palmi un foro attraverso cui guardare le immagini. Mantenendo ferma la testa, trovate la posizione delle mani con la quale, guardando solo con l'occhio sinistro, vedete l'immagine di destra e guardando solo col destro, vedrete l'immagine di sinistra. Guardando con entrambi gli occhi, nel foro tra le mani vedrete l'immagine 3D della molecola. 
Spunti per ulteriori approfondimenti Potete esaminare la ricostruzione crioelettronica di questi canali nel sito EMDataBank inserendo il codice EMD7128. Altre proteine coinvolte nel rilevamento di segnali nel sistema nervoso centrale sono elencate nella categoria "Cellular Signaling" delle molecole del mese.  BibliografiaMa, S., Cahalan, S., LaMonte, G., Grubaugh, N.D., Zeng, W., Murthy, S.E., Paytas, E., Gamini, R., Lukacs, V., Whitwam, T., Loud, M., Lohia, R., Berry, L., Khan, S.M., Janse, C.J., Bandell, M., Schmedt, C., Wengelnik, K., Su, A.I., Honore, E., Winseler, E.A., Andersen, K.G., Patapoutian, A. (2018) Common PIEZO1 allele in African populations causes RBC dehydration and attenuates Plasmodium infection. Cell 173, 1-13. 6bpz: Saotome, K., Murthy, S.E., Kefauver, J.M., Whitwam, T., Patapoutian, A., Ward, A.B. (2018) Structure of the mechanically activated ion channel Piezo1. Nature 554: 481-486 5z10: Zhao, Q., Zhou, H., Chi, S., Wang, Y., Wang, J., Geng, J., Wu, K., Liu, W., Zhang, T., Dong, M.Q., Wang, J., Li, X., Xiao, B. (2018) Structure and mechanogating mechanism of the Piezo1 channel. Nature 554: 487-492 6b3r: Guo, Y.R., MacKinnon, R. (2017) Structure-based membrane dome mechanism for Piezo mechanosensitivity. eLIFE 6: e33660. 5vkq: Jin, P., Bulkley, D., Guo, Y., Zhang, W., Guo, Z., Huynh, W., Wu, S., Meltzer, S., Cheng, T., Jan, L.Y., Jan, Y.N., Cheng, Y. (2017) Electron cryo-microscopy structure of the mechanotransduction channel NOMPC. Nature 547: 118-122 Wu, J., Lewis, A. H., Grandl, J. (2017) Touch, tension, and transduction - the function and regulation of Piezo ion channels. Trends Biochem. Sci. 42, 57-71. 3jac: Ge, J., Li, W., Zhao, Q., Li, N., Chen, M., Zhi, P., Li, R., Gao, N., Xiao, B., Yang, M. (2015) Architecture of the mammalian mechanosensitive Piezo1 channel. Nature 527: 64-69 3um7: Brohawn, S.G., del Marmol, J., MacKinnon, R. (2012) Crystal structure of the human K2P TRAAK, a lipid- and mechano-sensitive K+ ion channel. Science 335: 436-441 |
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