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Glicoproteina associata |
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Molecola del mese di luglio 2020 La mielina è una guaina che avvolge gli assoni dei nervi per isolarli e proteggerli  IntroduzioneLe cellule del tessuto nervoso devono affrontare un problema complesso: devono comunicare attraverso le grandi distanze del corpo umano. Le cellule nervose hanno risolto questo problema producendo un filamento, chiamato assone, lungo anche più di un metro ma sottilissimo, di appena pochi micron di spessore. Gli assoni sono filamenti molto delicati e sono circondati da una guaina di mielina che ha una doppia funzione: protegge e rinforza gli assoni e inoltre li isola dall'ambiente circostante permettendo ai segnali elettrici nervosi di propagarsi più velocemente lungo l'assone. Supporto strutturale Una serie di proteine specializzate controlla la costruzione e la manutenzione della guaina di mielina. Quella mostrata qui a fianco, è la glicoproteina associata alla mielina (MAG)(file PDB 5lf5), che forma un ponte tra la mielina e l'assone, mantiene la giusta spaziatura tre le due membrane e permette una segnalazione bidirezionale tra assone e cellula mielinica. In questa immagine si vede la porzione della proteina esterna alle cellule. Ha una struttura dimera che, in basso, è legata a lipidi specializzati (gangliosidi, verdi) sulla membrana dell'assone, in alto, raggiunge la guaina mielinica nella quale inserisce una coda flessibile che interagisce con le proteine regolatorie e strutturali della cellula che circonda l'assone e forma la mielina.  Cellule
avvolgentiLa mielina è sintetizzata da cellule specializzate che si avvolgono più e più volte attorno all'assone. Nel sistema nervoso centrale queste sono gli oligodendrociti, cellule dalla forma simile ad un polipo che con i loro tentacoli raggiungono gli assoni vicini e costruiscono loro attorno gli stati di mielina (nel sistema nervoso periferico vi sono, invece, le cellule di Schwann). Nel disegno qui a fianco, la guaina mielinica è mostrata in giallo, le molecole all'interno della cellula dell'oligodendrocita sono arancioni, la membrana dell'assone è verde, il citoscheletro dell'assone è blu, il mitocondrio dell'assone è magenta. Proteine specializzate come MAG (glicoproteina associata alla mielina) , MBP (proteina basica della mielina), MOG (glicoproteina degli oligodendrociti della mielina) e altre ancora, controllano la costruzione della guaina mielinica e tengono unite le varie strutture. Distruzione autoimmune  Una
combinazione di problemi genetici e ambientali può indurre il sistema
immunitario ad attaccare alcune proteine della mielina causando infiammazione,
distruzione della guaina mielinica e perdita dell'assone, una grave malattia
cronica del sistema nervoso centrale chiamata sclerosi multipla. Le due strutture mostrate qui a fianco mostrano due diversi momenti di questo terribile processo. Nella prima immagine (file PDB 1pkq) si vede un anticorpo (mdm 9-2001) legato alla proteina MOG che così diventa incapace di svolgere la sua funzione di tenere unite tra loro le membrane esterne nelle spirali di doppi foglietti della guaina mielinica. Nella seconda immagine (file PDB 1bx2) si vede un peptide, un frammento della proteina MBP, legato nella cavità del sistema maggiore di istocompatibilità MHC (mdm 2-2005) per essere esposto fuori dalla cellula e sottoposto all'azione del sistema immunitario.  Nella
terza struttura mostrata qui a fianco (file PDB 1h15)
si vede MHC che lega un peptide molto simile, ma di origine virale (DNA
polimerasi del virus Epstein Barr). Questo ci fa capire come un'infezione
virale possa confondere il sistema immunitario e indurlo ad attaccare
non solo il materiale virale, ma anche le nostre normali proteine come
MBP. Esplorando la struttura La proteina MAG è formata da un unico lungo filamento, ma è organizzata in 5 domini globulari simili a quelli degli anticorpi. I domini della proteina MAG, però, sono uniti da linker molto corti che rendono la struttura rigida e robusta, perfetta per legare la mielina agli assoni e mediare la comunicazione tra le due cellule.  Spunti per ulteriori esplorazioni Le proteine mostrate qui sono state isolate nella mielina del sistema nervoso centrale. Molte altre proteine svolgono un'azione simile nel sistema nervoso periferico nel quale la mielina è prodotta dalle cellule di Schwann. Cercate "myelin" nel sito PDB RCSB per trovarle. Potete usare l'opzione "Protein Feature View" per vedere le parti della proteina incluse nella struttura e quelle mancanti.  BibliografiaStassart, R.M., Modius, W., Nave, K.A., Edgar, J.M. (2018) The axon-myelin unit in development and degenerative disease. Frontiers Neurosci. 12, 467 5lf5: Pronker, M.F., Lemstra, S., Snijder, J., Heck, A.J., Thies-Weesie, D.M., Pasterkamp, R.J., Janssen, B.J. (2016) Structural basis of myelin-associated glycoprotein adhesion and signalling. Nat Commun 7: 13584-13584 1pkq: Breithaupt, C., Schubart, A., Zander, H., Skerra, A., Huber, R., Linington, C., Jacob, U. (2003) Structural insights into the antigenicity of myelin oligodendrocyte glycoprotein. Proc Natl Acad Sci U S A 100: 9446-9451 1h15: Lang, H., Jacobsen, H., Ikemizu, S., Andersson, C., Harlos, K., Madsen, L., Hjorth, P., Sondergaard, L., Svejgaard, A., Wucherpfennig, K., Stuart, D.I., Bell, J.I., Jones, E.Y., Fugger, L. (2002) A Functional and Structural Basis for Tcr Cross-Reactivity in Multiple Sclerosis. Nat Immunol 3: 940 1bx2: Smith, K.J., Pyrdol, J., Gauthier, L., Wiley, D.C., Wucherpfennig, K.W. (1998) Crystal structure of HLA-DR2 (DRA*0101, DRB1*1501) complexed with a peptide from human myelin basic protein. J Exp Med 188: 1511-1520 |
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