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. . . . . . . . Ciclina e . . . . . . chinasi ciclina-dipendente |
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Molecola del mese di agosto 2019 La ciclina e la chinasi ciclina dipendente controllano quando la cellula si deve dividere e quindi sono un bersaglio per la terapia del cancro  IntroduzioneLa divisione cellulare è regolata molto strettamente dato che una crescita incontrollata delle cellule darebbe gravi problemi all'organismo. Durante le prime fasi dello sviluppo embrionale, molte cellule si dividono e si moltiplicano. Più tardi, però, la maggior parte delle cellule si è specializzata per svolgere un compito ben preciso e non deve più dividersi. Solo alcuni tipi di cellule, come quelle della pelle e del sistema immunitario, hanno bisogno di continuare a dividersi. Un insieme di cicline e di chinasi ciclina dipendenti (CDK) controllano quando la cellula si deve dividere e quando non deve farlo. Questo controllo è assolutamente necessario perché la crescita incontrollata delle cellule è una delle caratteristiche del cancro. Cicli e punti di controllo La crescita e la divisione cellulare sono un processo ciclico che si realizza in una serie ordinata di fasi. Nella fase G1, la cellula sintetizza tutte le proteine, i ribosomi e le altre molecole necessarie. Quando ha ciò che le serve, la cellula passa alla fase S nella quale replica il DNA. Dopo una fase di attesa chiamata G2, la cellula inizia la fase M, la mitosi, nella quale si divide e le due cellule figlie possono ricominciare il ciclo. La transizione da una fase alla successiva è regolata da una serie di cicline e CDK (chinasi ciclina dipendenti) che controllano il completamento delle operazioni e innescano la fase successiva. Accendere la macchina Le cicline e le CDK lavorano insieme per eseguire questi controlli. I livelli di ciclina sono mantenuti bassi grazie all'azione dell'ubiquitina (mdm 12/2004) e dei proteasomi (mdm 8/2006). Quando le condizioni sono quelle desiderate, i livelli di ciclina salgono e questa proteina si può legare alla sua compagna CDK come si vede nella figura qui sopra (file PDB 1fin). La chinasi (blu) legata alla ciclina (verde) viene fosforilata da un'altra chinasi e così si attiva e lega ATP (magenta) con il quale può fosforilare le proteine che sintetizzano il DNA, quelle che promuovono la divisione cellulare o comunque quelle necessarie in quella fase della vita cellulare.  Regolare
il cicloMolte altre proteine aiutano a controllare il ciclo cellulare. Le due mostrate qui a fianco, INK4 e Kip1, si legano a CDK e ne rallentano l'azione, per esempio, quando un danno al DNA deve essere riparato prima di iniziare la duplicazione del DNA. L'inibitore INK4 (rosso) si lega a CDK6 (blu) nella fase G1 e fa spostare un avvolgimento chiave del sito attivo (azzurro) disattivando la proteina e impedendole di interagire con la ciclina (file PDB 1bi7). L'inibitore Kip1 (rosso) si lega nel sito attivo di CDK2 (blu) bloccandone la capacità di legarsi all'ATP (file PDB 1jsu). Confrontate queste strutture inattive con quella qui a fianco in basso (file PDB 1qmz) che mostra un complesso attivo di ciclina (verde) e CDK2 (blu) legato ad ATP (magenta) e ad un piccolo peptide della loro proteina bersaglio (beige). Esplorando la struttura  Gli
enzimi CDK sono bersagli ideali per la chemioterapia perchè, bloccandoli,
possiamo fermare la crescita incontrollata delle cellule tumorali. Gli sforzi maggiori della ricerca si sono concentrati su CDK4 e CDK6 che controllano un passaggio chiave prima che la cellula inizi la duplicazione del DNA. Qui sono mostrati tre farmaci già approvati dalla FDA americana: Palbociclib (file PDB 2euf), Ribociclib (file PDB 5l2t), Abemaciclib (file PDB 5l2s). Questi tre farmaci sono stati scoperti con le nuove tecniche di progettazione del farmaco basate sulla struttura della molecola bersaglio. Anche se hanno una diversa struttura chimica, si legano nello stesso modo al sito attivo dell'enzima impedendogli di legarsi all'ATP e quindi bloccando la fosforilazione delle proteine bersaglio. 
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Spunti per ulteriori esplorazioni Finora sono state determinate le strutture di molti altri inibitori della CDK. Provate a cercare "CDK inhibitor" nel sito RCSB per vederne alcuni. Spesso le chinasi sono formate da due domini con il sito attivo situato tra i due domini. Confrontate la struttura di CDK con, per esempio, la chinasi MAP (simile alla CDK) o con una chinasi della glicolisi, fosfoglicerato chinasi (phosphoglycerate kinase), che è molto diversa.  BibliografiaRoskoski, R. Cyclin-dependent protein serine/threonine kinase inhibitors as anticancer drugs. (2019) Pharmacol. Res. 139, 471-488 5l2s, 5l2t: Chen, P., Lee, N.V., Hu, W., Xu, M., Ferre, R.A., Lam, H., Bergqvist, S., Solowiej, J., Diehl, W., He, Y.A., Yu, X., Nagata, A., VanArsdale, T., Murray, B.W. Spectrum and Degree of CDK Drug Interactions Predicts Clinical Performance. (2016) Mol.Cancer Ther. 15: 2273-2281 2euf: Lu, H., Schulze-Gahmen, U. Toward understanding the structural basis of cyclin-dependent kinase 6 specific inhibition. (2006) J.Med.Chem. 49: 3826-3831 1qmz: Brown, N.R., Noble, M.E., Endicott, J.A., Johnson, L.N. The Structural Basis for Specificity of Substrate and Recruitment Peptides for Cyclin-Dependent Kinases. (1999) Nat.Cell Biol. 1: 438-443 1bi7: Russo, A.A., Tong, L., Lee, J.O., Jeffrey, P.D., Pavletich, N.P. Structural basis for inhibition of the cyclin-dependent kinase Cdk6 by the tumour suppressor p16INK4a. (1998) Nature 395: 237-243 1jsu: Russo, A.A., Jeffrey, P.D., Patten, A.K., Massague, J., Pavletich, N.P. Crystal structure of the p27Kip1 cyclin-dependent-kinase inhibitor bound to the cyclin A-Cdk2 complex. (1996) Nature 382: 325-331 1fin: Jeffrey, P.D., Russo, A.A., Polyak, K., Gibbs, E., Hurwitz, J., Massague, J., Pavletich, N.P. Mechanism of CDK activation revealed by the structure of a cyclinA-CDK2 complex. (1995) Nature 376: 313-320 |
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